[发明专利]防粘连用医用材料及其制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及能够防止在创伤部与其的周围组织之间或者原本分离的内脏器官间产生的结合即粘连的防粘连用医用材料及其制造方法。

背景技术

已知手术后的粘连形成(术后粘连)在大量的病例中产生，引起肠梗阻、不育、腹痛、盆腔痛等各种病态(例如参照非专利文献1)。一般而言，通过产生手术后创伤的修复，从而达成作为原本的目的的利用手术的治疗。另一方面，有时由于进行手术，从而在原本应该分离的内脏器官间引起新的结合即粘连。由于引起这样的粘连，而产生肠梗阻、不育等重大的问题的情况很多。此外，需要再次手术时，在前次的手术中产生粘连的情况下，需要从剥离该粘连开始手术，因此医护人员、患者的负担很大。进而，手术部位是胸部等的情况下，发现粘连剥离困难的病例也很多。因此，在医疗现场术后粘连的防止是重要的课题，期望构筑安全且可靠的防粘连对策。

在以上那样的状况下，以往进行钻研外科的手术手艺、术后辅助药物给药及防粘连材料的使用等各种对策。这些对策之中，对于辅助药物给药和防粘连材料的使用，期待作为高效的辅助方案的作用。然而，对于辅助药物给药，存在(1)有无防粘连效果是不明确的；(2)产生创伤的愈合延迟；(3)反而成为粘连的原因的情况等各种问题。因此，辅助药物的技术开发实质上是停滞的。

与之相对，防粘连材料具有比较良好的防粘连效果，因此期待在临床上的使用。防粘连材料主要是在创伤部位附近埋植从而实现防粘连的材料。但是，埋植的防粘连材料长期残留在生物体内时，产生例如被生物体组织包围(encapsulation)等异物反应。其结果，存在产生形成的囊成为粘连的原因等使用的防粘连材料导致的问题的可能性。因此，考虑优选使用由不需要外科的摘出的、具有生物降解性的基材而构成的防粘连材料。

现在，Genzyme Corporation制造的防粘连材料在临床上广泛使用。该防粘连材料是由使用碳二亚胺化合物将透明质酸和羧甲基纤维素(CMC)交联而得到的聚阴离子系的亲水性生物降解性聚合物形成的，以“Seprafilm(注册商标)”的名称贩卖。该防粘连材料是腹部、妇科领域中的以术后的防粘连为目的的产品。该防粘连材料在进行蠕动运动的腹部等的内脏器官中观察到有效的防粘连效果。然而，在不能期待通过蠕动运动产生粘连的减少的部位中，不能期待防粘连效果。例如，即使以动物实验在胸部外科领域中尝试实际使用该防粘连材料，也不能确认到防粘连效果。

以往的防粘连材料已知存在大致分为以下的三个类型的物质。

(1)作为物理隔断插入而预防粘连的物质。

(2)其材料本身具有排斥细胞的性质从而预防粘连的物质。

(3)利用在防粘连上具备效果的物质而防止粘连的物质。

类型(1)及(2)的防粘连材料存在可以防粘连的部位受限或者材料自身的与生物体的亲和性的问题等，难以可靠的防粘连，不能说发挥足够的性能。

另一方面，对于类型(3)的防粘连材料存在具有较有希望的性能的物质。例如，已知包含脂质体介导的非类固醇类抗炎症剂、活性氧类(active oxygen species)的抑制剂、视黄酸衍生物、卤夫酮(halofuginone)、纤维蛋白溶酶原(plasminogen)、纤维蛋白溶酶原激活剂的合成/分泌促进剂、由特定的菌产生的蛋白酶、环丙酰胺化合物、血清白蛋白、肝素、肝素氧化处理的蛋氨酸、亮氨酸、多元醇等防粘连材料。

作为使用多元醇的防粘连材料，公开了生物体亲和性基材中含有40重量%以上的多元醇的防粘连材料(参照专利文献1)。该防粘连材料不仅对于作为以往的防粘连(技术)的对象的腹部、盆腔部，对于任何组织、部位均能够可靠阻止粘连。需要说明的是，专利文献1中，公开了作为多元醇的优选例使用甘油的实施例。

若使用专利文献1中记载的防粘连材料，可以高效地达成作为原本目的的防粘连。然而，担心使用甘油等具有吸水性的多元醇时，产生多元醇自身的性质引起的新的问题。例如，甘油的临床给药中，高浓度的甘油进入到血管时存在产生溶血的情况。而且，为了防止溶血，提出限制甘油的给药速度、给药间隔(参照非专利文献2)。此外，在使用实验动物的基础研究中已经明确，50重量%浓度的甘油液(甘油灌肠液)从直肠粘膜的损伤部位等向血液中移动时产生溶血(参照非专利文献3和4)。进而，担心溶血导致引发肾功能衰竭。