[发明专利]用于治疗脂肪沉积的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本专利申请根据35U.S.C.§119(e)要求2011年7月20日提交的美国临时专利申请序列No.61/509,700的优先权，其内容在此以全文引用的方式并入。

发明领域

本发明涉及用肉毒杆菌毒素治疗脂肪沉积的方法。

背景

在美国肥胖已变成一种流行病，据报道60%的成年人群超重或肥胖(Khaitan，2005)。发达国家以及发展中国家都出现了这种健康问题(Prentice，2006)。肥胖的负担可引起健康问题，而且引起尴尬、辨别力和抑郁的心理障碍(Villareal，2005)。多种疗法存在靶向以降低总脂肪组织水平，诸如脂肪酶抑制剂和食欲抑制剂。此外，包括减肥手术或的手术干预可减少食物摄取，这引起总体脂肪水平降低。

近年来，已经提出A型肉毒杆菌毒素可在皮下脂肪细胞中减轻肥胖(Lim，2006)。这种情况发生的机理未知，然而可推测副交感神经信号传导和毒素对各种脂质膜结构的干扰。脂肪分布被认为是在自主控制下通过神经信号传导调节的。此外，副交感神经信号传导显示为高度参与肥胖。Balbo等.(2000)报道了脂肪堆积在切断迷走神经的肥胖大鼠中减少。脂肪垫特异性迷走神经切断术显示降低了胰岛素依赖的对脂肪组织中的葡萄糖和游离脂肪酸的摄取(Kreier，2002)。内脏肥胖显示与高交感神经张力和副交感神经张力相联系(Lindmark，2005)。

肉毒杆菌神经毒素的临床作用

随意运动神经(Voluntary Motor Nerves)

肉毒杆菌毒素的第一用途且仍为首要用途是阻断运动神经与肌肉纤维的联系。将BT注射至靶肌肉内。然后将所述肉毒杆菌毒素内化至运动神经元内，在该运动神经元中肉毒杆菌毒素降低或停止神经递质乙酰胆碱(AChE)的释放，从而引起肌肉局部麻痹或麻痹。Scott引入向具体斜视眼疾患(斜视、内斜眼)局部肌肉注射肉毒杆菌毒素的概念。然后发现肉毒杆菌毒素可特别用于运动障碍诸如抽搐、痉挛、挛缩、抽筋和颤栗。最近，已发现向面部肌肉内注射肉毒杆菌毒素可改善与老化相关的皮肤皱缩和纹理。肉毒杆菌毒素的另一个最近的应用是降低在诸如头痛和颞下颌关节综合征的疾患中的伴随肌张力的疼痛。

自主运动神经元

自主神经系统被划分成交副感神经系统和交感神经系统。副交感神经元使用乙酰胆碱作为其神经递质，并且其可被肉毒杆菌毒素阻断。交感神经系统使用去甲肾上腺素作为其神经递质(唯一的例外是发汗)，并且神经递质不被肉毒杆菌毒素阻断。副交感神经系统的效应神经元神经支配(innervate)并控制平滑肌收缩。注射肉毒杆菌毒素已用于降低食道下端括约肌、食道、胃壁和幽门括约肌、奥狄括约肌、肛门括约肌和膀胱中的平滑肌的张力。

自主分泌神经元

除了其平滑肌的神经支配，自主系统的神经元控制或调节多种其它功能，诸如遍及身体的各种腺体的分泌。注射肉毒杆菌毒素已用于减少胃分泌物(包括酸生成)、鼻分泌物和其它呼吸道分泌物、及流泪。

神经肽

除了在局部突触部位处释放的神经递质之外，许多自主神经和感觉神经可沿着轴突的部分或全部长度释放神经肽。这些肽在皮肤中作为炎症、过敏反应和疼痛的介体最为显著。例如，小区域内的皮肤损伤导致周围区域中的反射性血管舒张。这些反应是神经介导的，并且依赖于神经肽的释放。尽管皮肤的神经源性血管舒张被肉毒杆菌毒素阻断，但其它现象诸如疼痛和肿胀是否被抑制仍然不确定。

A型肉毒杆菌毒素的作用机制直接影响乙酰胆碱的释放，从而可在注射的肌肉部分影响迷走神经(vagotone)。另外，对7种血清型肉毒杆菌毒素A-G的机制的研究报道，其参与细胞膜脂质双层和脂筏(以及其它脂肪细胞型脂肪结构)中的破坏。pH的改变、脂筏中的破坏和脂质双层中离子通道的形成都已经公开为肉毒杆菌毒素的机制(Montecucco，1989；Petro，2006；Kamta，1994；Oblatt-Montal，1995)。脂肪细胞由各种类型的结构构成，诸如游离脂肪酸和磷脂。该毒素证明可在注射部位处破坏脂肪组织，但这些机理目前是未知的。