[发明专利]用于检测神经疾病的方法

说明书

发明领域

本发明涉及用于预测影响认知功能的神经疾病的预后的方法。更确切地讲，本发明涉及受试者的与淀粉样蛋白负荷升高相关的神经疾病如阿兹海默氏病的预后检测。

发明背景

阿兹海默氏病（AD）是特征为记忆力丧失的一种神经变性疾病，并且导致认知功能的渐进性丧失以及痴呆，在达到65岁时每八个人中就有一个人受此病影响。在神经病理学上，AD的特征是神经斑（NP）的存在、神经原纤维缠结（NFT）以及神经元丧失，连同多种其他发现。

AD可攻击年龄低至40至50岁的人，然而因为在没有侵入性技术如大脑活组织检查的情况下，疾病的存在难以确定，所以发作时间一般是未知的。实际上，AD通过大脑组织的检查来确定性地诊断，然而经常利用其他半诊断技术，如对于所考虑的受试者所进行的临床标准评估。然而，由于大脑活组织检查的侵入性和危险质以及临床标准评估所提供的有限的置信度，用于决定性诊断AD的唯一有保证的方式通常是在尸体解剖下提供的那种。AD受害者的大脑组织的验尸切片展现出淀粉样蛋白的存在，该淀粉样蛋白处于AD所特有的神经斑的蛋白质细胞外核的形式。

在任何认知下降之前的AD的诊断（或预后）代表一个限制性步骤，其中相当长的时间、专业技能以及智力劳动已经（并且进一步需要）被耗费掉。这假定AD的病因在任何认知下降之前就已开始，并且因此引入临床前AD的概念。临床前AD的概念是由痴呆诊断之前几十年就存在的细微认知缺陷以及验尸观察结果来支持，这些观察结果示出：AD神经病状（包括淀粉样蛋白斑的大脑沉积物）存在于超过四分之一的75岁以上的非痴呆的人中（这一比率与85岁人士的痴呆发病率相等）。

通过可靠地测量来自怀疑患有AD的受试者的生物样品中存在的标志物来检测临床前或早期疾病的能力也将允许疾病的治疗和管理更早地开始。因此，研究工作已经集中于开发在体内诊断AD的非侵入方法，包括成像技术，或用于检测生物标志物的生化或基因组方法。

成像技术已经面世多年。为了对大脑疾病如淀粉样蛋白原纤维或斑块形成神经疾病进行成像，已开发了硫黄素T的一系列不带电荷的衍生物作为淀粉样蛋白成像剂和放射性示踪剂，这些衍生物展现出对于淀粉样蛋白沉积物有较高亲和性和跨越血脑屏障的较高渗透性。由硫黄素BTA-1所代表的这些淀粉样蛋白成像剂的广泛体外和体内研究表明：它们在正电子发射断层摄影术研究期间特异性结合至在可检测到的那些典型的浓度下的淀粉样蛋白沉积物上。在人脑的复杂环境中，淀粉样蛋白成像化合物的非特异性结合较低，甚至在没有淀粉样蛋白沉积物的对照大脑中也是如此。

在这些淀粉样蛋白成像剂中经过验证最佳的是匹兹堡型复合物-B（PiB；克伦克（Klunk）等人，神经病学年鉴（Annals of Neurology），55,306-319,2004），它是淀粉样蛋白结合染料硫黄素-T的类似物。AD中的PiB-正电子发射断层摄影术（PiB-PET）研究已经示出PiB与淀粉样蛋白斑的稳固皮质结合（克伦克等人，2004；肯帕伊宁（Kemppainen）等人，神经病学（Neurology），67,1575-1580,2006；罗维（Rowe）等人，神经心理学（Neuropsychologia），46,1688-1697,2008；额（Ng）等人，核医学杂志（Journal of Nuclear Medicine），48,547-552,2007）。这提供了有前景的早期并且准确的检测标志物，或许可被视为金标准。在尸检的AD大脑中，PiB在体外特异性结合至细胞外和血管内原纤维Aβ沉积物。PiB确实非特异性结合至白质，这可能是由于亲脂性化合物从白质中的延迟的清除（佛德罗·塔沃雷蒂（Fodero-Tavoletti）·M·T等人，核医学杂志；50(2):198-2042009）。最近，已经基于PiB靶向β淀粉样蛋白的类似功能来研究其他化合物，如由Avid放射性药物私人有限公司（Avid Radiopharmaceuticals Pty Ltd）（费城（Philadelphia））生产的AV-45（弗匹胺（florpiramine）F-18），其另外被称为F-18AV-45。

然而，由于成本较高、仪器的可获得性有限以及当前使用的放射性示踪剂的半衰期较短，因此在绝大多数人群中，PET成像在AD的检测方面受到限制。因此，作为AD的早期筛选工具，成像剂和测量是不可行的，并且用于早期诊断或更好预后的简单血液测试是令人希望的。