[发明专利]用于制备1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基甲酰基-L-脯氨酸-N,N-二甲基酰胺的方法

说明书

本发明涉及一种新方法，用于制备血管升压素V₂激动剂1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N,N-二甲基酰胺[CAS347887—36-9]

的结晶多晶型物。

在药物制剂的生产中，重要的是，为了获得商业上可行的制造方法，活性化合物应当处于可以被便利地处理和加工的形式。因此，活性化合物的化学稳定性和物理稳定性是重要的因素。活性化合物和含有它的制剂必须能够被有效地储存可观的时间，而在活性化合物理化特征(例如，化学组成、密度、吸湿度和溶解度)方面不显示任何显著的改变。此外，如果活性化合物将被组合到用于口服给药的剂形如片剂中，则适宜的是，活性化合物应当被容易地微粉化以产生具有良好流动性的粉末以辅助制造。

关于制备化合物的方法，它必须是一致的、可重复的并能够以工业规模实施的。此外，为了其经济上可行，该方法必须是有效率的(例如需要使用最小量的溶剂／试剂和能量)。

已知的是，制造特定的固态形式的制药成分可以影响其固态性质的许多方面，并且在溶解度、溶解速率、化学稳定性、机械性质、技术可行性、加工性、药物动力学和生物利用率方面提供优势。这些中的一些描述于“Handbook of Pharmaceutical Salts；Properties，Selection and Use(药物盐手册；性质、选择和应用)”，P. Heinrich Stahl，Camille G. Wermuth(Eds.)(Verlag Helvetica Chimica Acta，Zurich)。制造固态形式的方法也描述于“Practical Process Research and Development(实用方法研究和发展)”，Neal G.Anderson(Academic Press，San Diego)和“Polymorphism：In the Pharmaceutical Industry(多晶型性：在制药工业中)”，Rolf Hilfiker(编者)(Wiley VCH)。在药物晶体中的多晶型性描述于Byrn(Byrn，S-R.，Pfeiffer，R.R.，Stowell，J.G.，“Solid-State Chemistry of Drugs(药物的固态化学)”，S SCI Inc.，West Lafayette，Indiana，1999)，Brittain，H.G.，“Polymorphism in Pharmaceutical Solids(药物固体中的多晶型性)”，Marcel Dekker，Inc.，New York，Basel，1999)或Bernstein(Bernstein，J.，“Polymorphism in Molecular Crystals(在分子晶体中的多晶型性)”，Oxford University Press，2002)。

在国际专利申请WO2001／049682(PCT／GB2001／000023)中，首次描述了1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N,N-二甲基酰胺。然而，在PCT／GB2001／000023描述的制备产生了无定形固体，通过重力蒸气吸附分析(Gravimetric Vapour Sorption Analysis)(GVA)发现其是吸湿的。此外，此无定形形式的扫描电子显微纤维图(SEM)显示它由不规则的、主要是大的(直径>5μm)聚集体构成。无定形形式的这些性质使它变得比较不适合用于制造方法中。

在已知技术(WO2001／049682、WO2002／000626和在Yea等，“New Benzylureas as a Novel Series of Potent，Non-peptidic Vasopressin V₂Receptor Agonists(新型苄基脲类作为新系列的有效的、非肽的血管升压素V₂受体激动剂)”，Journal of Medicinal Chemistry(2008)，51(24)，8124—8134中)描述的各种方法已经被申请人用于合成1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N,N-二甲基酰胺，但都提供了无定形固体(在下文中称为“无定形形式”)。根据这些研究，发现1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N,N-二甲基酰胺的结晶形式似乎是极为不可能的。