[发明专利]固体制剂

说明书

发明领域

本发明涉及含有6-((7S)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺或其盐的固体制剂，以及在固体制剂中稳定6-((7S)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺或其盐的方法。

发明背景

已知6-((7S)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺是一种可用于肿瘤(如前列腺癌、乳腺癌等(专利文件1))的预防或治疗的化合物。作为含有6-((7S)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺的制剂，已知有专利文件2至4中所述的制剂。

[文件列表]

[专利文件]

专利文件1:WO2002/040484

专利文件2:WO2004/075890

专利文件3:WO2004/082679

专利文件4:WO2006/093353

发明内容

本发明所解决的问题

本发明的发明人为改善含有6-((7S)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺或其盐作为活性成分的固体制剂的给药顺应性，注意到新的问题：如何实现高含量的活性成分和缩小的制剂。

在解决实现高含量的活性成分和缩小的制剂的问题中，又发现了抑制制剂重量变化和抑制活性成分含量变化，以及改善制剂保存稳定性(抑制脱水形式和相关物质（其为活性成分的分解产物）的产生或增加)的问题。

因为制剂重量和活性成分含量的变化可导致病人严重的副作用，需要尽可能多得减少这样的变化。关于制剂保存稳定性，需要尽可能多得抑制脱水形式和相关物质(其为活性成分的分解产物)的产生或增加，从而使得活性成分能够在患者中适当地发挥功效。

本发明提供含有高含量(例如，40重量%或更多)的6-((7S)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺或其盐作为活性成分的固体制剂，其中抑制了重量和含量的变化。

本发明还旨在提供其中活性成分被稳定化的固体制剂及其稳定化方法，此处活性成分的稳定化是指抑制了脱水形式和相关物质(其为固体制剂所含的活性成分的分解产物)的产生或增加。

解决这些问题的方法

本发明的发明人进行了深入的研究以尝试解决上述问题并且发现含有6-((7S)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺或其盐作为活性成分、D-甘露醇和选自硅酸镁铝和硅酸钙的碱土金属盐的固体制剂提供以下优良效果：高含量(例如，40重量%或更多)的活性成分，抑制制剂重量和活性成分含量的变化，和改善制剂保存稳定性(抑制脱水形式和相关物质(其为活性成分的分解产物)的产生和增加)。本发明的发明人已完成了基于这些发现的本发明。

相应地，本发明如下：

[1]固体制剂，其包含

(1)6-((7S)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺或其盐，

(2)D-甘露醇，和

(3)选自硅酸镁铝和硅酸钙的碱土金属盐

(在下文中有时简称为本发明的固体制剂)。

[2]上述[1]的固体制剂，其中该碱土金属盐为硅酸镁铝。

[3]上述[1]的固体制剂，其中该碱土金属盐为碱性硅酸镁铝(basic magnesium aluminometasilicate)。

[4]上述[1]的固体制剂，其中该D-甘露醇是通过喷雾干燥生产方法生产的。

[5]上述[1]的固体制剂，其还包含羟丙基纤维素。

[6]上述[1]的固体制剂，其中6-((7S)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺或其盐的含量为50-80重量%。

[7]将6-((7S)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺或其盐稳定化的方法，其包括向含有6-((7S)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-7-基)-N-甲基-2-萘甲酰胺或其盐的固体制剂中添加选自硅酸镁铝和硅酸钙的碱土金属盐(在下文中有时简称为本发明的稳定化方法)。