[发明专利]用于局部给药的包含B220的药用制剂

说明书

技术领域

本发明涉及用于局部给药的适合预防和治疗疱疹病毒感染的药用组合物。所述药用组合物包含化合物2,3-二甲基-6-(N,N-二甲基氨基乙基)-6H-吲哚并-(2,3-b)喹喔啉(下文也称为B-220)或其药学上可接受的盐，任选联合至少一种适合局部给药的另外的治疗活性成分，如选自抗病毒剂、抗生素、镇痛药、麻醉剂、消炎剂和抗炎剂。

背景技术

人的疱疹病毒感染可由不同的人和动物疱疹病毒引起，最常见的是单纯疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒。

在被单纯疱疹或水痘-带状疱疹病毒初次感染后，病毒在患者寿命的其余时间内潜伏在感觉神经细胞中，随后可发生反复的病毒再活化。在神经细胞中再活化后，病毒通过神经转运至皮肤，然后将出现损伤。病毒复制爆发后将紧随炎症。炎症导致疱疹病毒复发伴随的症状，包括发红、肿胀、瘙痒和疼痛以及损伤。

单纯疱疹病毒可分为两种血清型，1型(HSV-1)和2型(HSV-2) HSV，其临床表现的范围从良性自限性口面和生殖器感染至有可能威胁生命的病况例如脑炎和全身性新生儿感染。口面HSV感染主要由HSV-1引起，它在初次如在儿童期感染后变为潜伏。在再活化后出现复发性口面HSV感染，更通常称为唇疱疹。约半数患者经历早期症状，如在后续损伤部位的疼痛、烧灼或瘙痒感。病况一般很快自限，典型发作的愈合时间为初期症状后约10天。早期开始在嘴唇的病毒复制，在再活化启动后24小时达到最大病毒负载。然后病毒浓度急剧下降，在启动后70-80小时通常不可分离病毒。

生殖器HSV感染的临床表现类似于口面感染，有一些重要的区别。生殖器HSV感染最通常由HSV-2引起，在初次感染后病毒将潜伏地感染感觉或自主神经节。再活化将在生殖器上或附近产生局部的复发损伤，这是疱疹感染的特征。

水痘-带状疱疹病毒(VZV)的初次感染引起水痘。与HSV相似，VZV在初次感染后变为潜伏，可在以后的寿命期间活化成为带状疱疹。带状疱疹通常导致皮疹和强烈的急性疼痛。在30%患者中，疼痛可能延长，在皮疹已消除后持续几周或几个月，或者可能甚至持续终身。

除了黏液或表皮表现以外，HSV和VZV还可引起眼的角膜炎。这种病况也是复发的，且可致盲。

有许多有效对抗人疱疹病毒的抗病毒剂。但是，迄今为止临床成功治疗复发性疱疹病毒感染只是有限的，且仍然无法治愈疱疹。

使用各种抗病毒剂获得了不同的成功，如：阿昔洛韦(acyclovir或aciclovir)、伐昔洛韦(valacyclovir)、泛昔洛韦和喷昔洛韦。例如，用于局部施用的阿昔洛韦霜剂由Ranbaxy以通用名Zovirax销售。

WO96/024355记载了包含局部可接受的抗病毒剂如阿昔洛韦和抗炎糖皮质激素如氢化可的松的局部给药的组合制剂。在所述专利申请范围内可用于局部治疗复发性唇疱疹(herpes labialis或cold sores)的组合物可以Xerclear? (在美国是Xerese?)市售获得。所述组合物在霜状制剂中含有5%阿昔洛韦和1%氢化可的松。

但是仍然需要治疗原发性以及复发性疱疹感染的有效药物和方法。

在公布为WO87/04436的PCT申请中首次公开了B-220，其显示多种吲哚并喹喔啉对抗1型和2型两种单纯疱疹病毒的抗病毒作用。所述抗病毒作用通过在也接受大脑内注射病毒的小鼠中注射试验物得以显示。

在公布为WO07/084073的PCT申请中也已提到B-220对抗人巨细胞病毒的抗病毒活性，其中B-220在修饰的噬菌斑测定中用作参考化合物。

发明内容

现在已发现通过局部给予B-220可以令人惊讶地有效治疗原发和复发性疱疹病毒感染。

本发明因此涉及在药学上可接受的载体中包含2,3-二甲基-6-(N,N-二甲基氨基乙基)-6H-吲哚并-(2,3-b)喹喔啉 (B-220)或其药学上可接受的盐的用于局部给药的药用组合物。

本发明的组合物可用于局部给予患有原发或复发性疱疹病毒感染(特别是口面型)的哺乳动物受试者。

在一个实施方案中，本发明的药用组合物另外包含至少一种适合局部给药的另外的治疗活性成分。

根据一方面，本发明涉及B-220或其药学上可接受的盐，通过将其治疗有效剂量局部给予哺乳动物受试者的皮肤和/或黏膜，用于治疗哺乳动物受试者的皮肤或黏膜的疱疹病毒感染。

在一个实施方案中，本发明涉及将B-220或其药学上可接受的盐与至少一种适合局部给药的另外的药用活性成分联合使用。