[发明专利]药物制剂

说明书

本发明涉及一种含有丙泊酚(propofol)的药物制剂。

在药物学中经常遇到的困难是，如何配制药物活性物质以便借助一定的施用方式以所希望的浓度和尽可能有效地施加到预定的作用位置。因此，用于静脉内施用的活性物质在一定程度上必须是水溶的，以便根本上可以达到血液中的系统浓度。另一方面，其通常必须具有一定的亲脂性，以便可以在预定的作用位置任选渗透过细胞膜。仅仅具有好的水溶性的活性物质可以例如在静脉内施用之后在血液中形成高的系统浓度，但是其例如在非常低的亲脂性时具有低的生物相容性，因为在预定的作用位置可能出现没有充分地渗透过细胞膜。

丙泊酚是在1977年才第一次在临床实践中测试的静脉内麻醉药。丙泊酚是一种几乎不溶于水的麻醉性活性物质，而麻醉性活性物质必须通过静脉内给药。

麻醉药在脂肪乳状液中的溶液(商品名Diprivan?)可以在静脉内施用时减少经常观察到的静脉疼痛，从而在1989年将丙泊酚引进到临床实践中。

所述丙泊酚-脂质乳状液含有大豆油、甘油和卵磷脂。在注射时的静脉疼痛是始终经常出现的问题。此外，它可能引起严重的过敏性反应。因为该制剂以脂肪乳状液形式有助于微生物的生长，当乳状液在短期储存后便已经被污染的情况下可能在施用之后引起败血病。

本发明的目的在于，提供开头所述类型的药物制剂，其允许毫无问题的静脉内给药并且不具有或者在较低的程度具有上述的缺点。

该目的通过将以盐的形式的丙泊酚与环糊精配位而实现。丙泊酚在碱性环境中可以转化成盐。丙泊酚阴离子可以与环糊精配位。在本发明的范围，术语丙泊酚盐是指丙泊酚的阴离子（酚根离子），其可以与环糊精配位。在本发明的配合物中，丙泊酚因此以阴离子的形式配位。

令人惊奇地发现，以这种方式可以制备稳定的、可注射的具有高的丙泊酚浓度的药物制剂。可以以适用于注射的水溶液的形式提供本发明的药物制剂。替代性地，可以在制备该配合物之后移除溶剂并以可储存的固体的形式提供该配合物。在给药之前，将该固体再次转移到水溶液中。

这种配合物的水溶液的pH值优选高于7，更优选高于8，更优选高于9。优选的pH值上限为11或10。特别优选的pH值范围是8-11,更优选9-11，更优选9-10。如果以可储存的固体的形式提供所述配合物，在再溶于水之后其pH值优选调节在上述范围。

作为用于配位丙泊酚的环糊精，根据本发明特别优选使用2-羟基丙基-β-环糊精（HPBCD）。作为丙泊酚盐优选使用碱金属盐，特别优选钠盐。

丙泊酚盐和环糊精彼此间的摩尔比优选为1:2到1:6,更优选1:2到1:4,更优选约1:2。所述配合物的丙泊酚盐含量优选为约4-9重量%。

本发明的主题还有本发明的药物制剂的制备方法。根据本发明，首先制备所述环糊精的碱性水溶液。将丙泊酚加入到所述碱性溶液中，并优选在搅拌下混合直到形成溶液和配合物。这优选在惰性气体氛围下进行。根据本发明，同样可以在向环糊精中加入丙泊酚之后才调节碱性条件。

丙泊酚的溶解和配位优选经过2-10小时，更优选3-5小时，更优选约4小时的时间进行。根据本发明，所述溶解过程和形成配合物过程基本上比丙泊酚以酚的形式的配位进行地更快。也可以在配合物中调节明显更高的丙泊酚浓度。

在另一步骤中可以从本发明所得到的溶液除去残留的固体成分，例如通过过滤。合适的例如是通过孔径为0.45μm的多孔过滤器进行过滤。

可以通过已知的和合适的方法（例如冷冻干燥）从本发明制备的溶液中移除溶剂。以这种方式可以以可储存的和可再溶解的固体形式提供该配合物。

下面阐述本发明的具体实施方案。

使用的所有材料的规格符合欧洲药监局（Ph.Eur.）的规定。使用了下列原料：

- 丙泊酚

- NaOH

- HPBCD

- 用于注射目的的水

将NaOH加入到60ml的水中而配成0.01N的NaOH溶液。向其中加入12g HPBCD并在搅拌下溶解。然后加入0.817g丙泊酚并以40-80min^-1继续搅拌4小时，直到生成的丙泊酚盐溶解和配位。所生成的溶液的pH值为9-10。

将所得到的溶液通过孔径为0.45μm的多孔过滤器进行过滤。在过滤之后将该溶液冷冻干燥。得到白色粉末。所得到的配合物可以如下表征。

水含量：                                                          1.4重量%