[发明专利]具有保存效能的溴芬酸水性液剂组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种溴芬酸水性液剂组合物，其中使用含有低浓度的苯扎氯铵的基剂且其具有保存效能和稳定性。本发明还涉及通过组合溴芬酸与含有苯扎氯铵但不具有足够保存效能的水性基剂组合物而制备具有保存效能的溴芬酸水性液剂组合物的方法。本发明还涉及增强水溶液的保存效能的方法。

背景技术

通常，保存剂在(多剂量)水性液剂组合物中是必不可少的。这种保存剂的代表是苯扎氯铵。然而，频繁应用含有苯扎氯铵的滴眼液或将其应用到具有角膜损伤或异常泪液动态如干眼症的人会产生副作用和角膜损害(非专利文献1和2)。因此，期望的是，添加到滴眼液等中的苯扎氯铵的浓度低。考虑到保存效能和安全性两者，据说添加到滴眼液中的苯扎氯铵的期望浓度为0.002%～0.005%(非专利文献2)。已知含有0.001%或0.005%苯扎氯铵的溴芬酸水性液剂组合物(专利文献1～7)。然而，所述组合物的保存效能未知。

溴芬酸(2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸)为非甾体抗炎药，其保存效能未知。

苯扎氯铵是广泛用作上述局部水性液剂的保存剂的阳离子表面活性剂。尤其是在滴眼液中，苯扎氯铵的优选浓度为0.002%～0.005%，但在水性基剂中的其他物质的影响下，苯扎氯铵的保存效能可能下降。例如，添加到水性液剂中的大量非离子表面活性剂损害苯扎氯铵的保存效能(专利文献8)。还已知苯扎氯铵与水性液剂中的其他物质形成复合物，从而导致保存效能受损。特别地，据报道非甾体抗炎药(NSAID)与季铵盐如苯扎氯铵的组合形成复合物，从而导致保存效能下降(专利文献9和10)。

至今还没有报道通过将溴芬酸与含有苯扎氯铵但不具有足够保存效能的基剂组合而具有足够保存效能和稳定性的溴芬酸水性液剂组合物。

现有技术文献

[专利文献]

[专利文献1]日本特开平10-279481号公报(美国特许5942508号)

[专利文献2]日本特开平10-279503号公报(美国特许6274592号)

[专利文献3]日本再表2004/064828号公报(美国公开2005/239895号公报)

[专利文献4]日本再表2005/046700号公报(美国特许7829544号)

[专利文献5]日本再表2006/049250号公报(美国公开2007/021507号公报)

[专利文献6]日本特许第2683676号(美国特许4910225号)

[专利文献7]中国特许公开101313899号公报

[专利文献8]日本特开平10-109930号公报

[专利文献9]日本特开平2-286627号公报(美国特许5414011号)

[专利文献10]日本特许2954356(国际公开WO 96/14829号公报)

[非专利文献]

[非专利文献1]眼科，第31卷，43-48，1989(由金原出版株式会社出版)

[非专利文献2]眼科，第33卷，533-538，1991(由金原出版株式会社出版)

发明内容

技术问题

鉴于上述问题，本发明的一个目的在于通过将溴芬酸与含有苯扎氯铵但不具有足够保存效能的水性基剂组合而提供具有保存效能和稳定性的溴芬酸水性液剂组合物。本发明的另一目的在于提供通过将溴芬酸与含有苯扎氯铵但不具有足够保存效能的水性基剂组合而制备具有保存效能的溴芬酸水性液剂组合物的方法。本发明的又一目的在于提供增强在滴眼液等中使用的水溶液的保存效能的方法。

解决问题的手段

鉴于上述问题，本发明人进行了广泛研究且发现，通过将溴芬酸钠与虽然含有最大0.005%的苯扎氯铵但不具有足够保存效能的水性基剂组合物组合作为含有溴芬酸钠的水性液剂组合物的基剂，可以制备具有保存效能的溴芬酸水性液剂组合物。本发明人还发现了通过将溴芬酸与上述含有苯扎氯铵但不具有足够保存效能的水性基剂组合物组合，可以制备具有保存效能的溴芬酸水性液剂组合物的方法。

如上所述，已知非甾体抗炎药(NSAID)与季铵盐的组合形成复合物，从而导致保存效能下降。因为溴芬酸为非甾体抗炎药且苯扎氯铵为季铵盐，所以预期组合这两种导致保存效能下降。然而，出乎意料地，两者都处于不足以单独发挥保存效能的浓度的溴芬酸与苯扎氯铵的组合可以显著增强特别是对绿脓假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）的保存效能，即，对水性液剂组合物提供改善的保存效能。所获得的溴芬酸水性液剂组合物还具有优异的稳定性。