[发明专利]可线性缩放规模的单次使用的生物反应器系统

说明书

技术领域

本公开涉及用于处理生物材料的生物反应器系统及方法。在一些实施例中，所公开的生物反应器包括一次性构件。

背景技术

细胞培养为制造生物产品中的基本步骤。通常为了产生治疗性蛋白质而培养哺乳动物细胞，例如，中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。例如，此类蛋白质可包括单克隆抗体(MAbs)、促红细胞生成素(EPO)和干扰素。哺乳动物细胞还培养成用以产生核酸、在疫苗中使用的病毒，以及抗体。微生物细胞(例如，细菌或酵母)也用于产生在药品中使用的重组蛋白质。

在从试验台上型生物反应器到较大的商业生产的生物反应器的规模扩大的培养中，重要的是考虑哺乳动物细胞和微生物细胞或微生物的需求中的一些差异。例如，相比于微生物细胞，哺乳动物细胞缺乏坚韧的外壁。哺乳动物细胞通常具有大约10微米(10μm)的直径，而大部分微生物细胞通常仅为1微米(1μm)或更小的直径。较大的尺寸和缺乏坚韧的外壁使得哺乳动物细胞比微生物细胞对剪切更敏感且更脆弱。重要的是确保生物反应器中的材料在合理的时段内充分地且均匀地分散。为了最大限度地减小剪切和保护脆弱的细胞，设计成用于培养哺乳动物细胞的生物反应器具有叶轮，叶轮温和地使细胞培养悬浮液或微载体悬浮液与所附的细胞混合。在生物技术/药品制造行业中，从研究或开发水平(即，小规模生产)到大规模商业生产的生物制药过程(例如，如细胞培养)的技术性转移(下文也称为技术转移)大体上是很复杂、昂贵且耗时的过程。

技术转移过程中常常会遇到困难，因为开发水平过程可包括许多自由度，而大规模过程可能需要严格控制的参数。小规模过程可在实验室中良好工作，但在较大量或规模扩大的过程中可能不会良好工作。通常，在从小规模的容积到单个较大规模的容积的技术转移时需要过程完全重新设计。此外，小规模过程可在不使用对于商业生产重要的现行良好制造规范(cGMP)所验证的设备的情况下开发。

因此，在生物制药开发和制造中不断需要可容易缩放规模(scalable)的系统和过程，其在具有稳定可靠性且符合cGMP的情况下提供对大规模生产的容易、可靠且可重复的技术转移，且不需要大量再测试和过程的进一步开发和改进。技术转移通常包括过程协议、文件、数据、稳定性数据，以及小规模使用的技术中的培训。然而，在小规模协议中通常急需较大的耗时的改变，以便实现用于稳定可靠的较大规模的生产过程和系统的可用的协议。

发明内容

本主题的发明人现在公开了用于执行可缩放规模的哺乳动物细胞生物制造过程的可线性缩放规模的单次使用的生物反应器系统及方法，其解决了在过程的模拟和扩大规模来用于商业生产中认识到一些问题。公开的系统及方法的使用最大限度地减小了风险，且有助于确保规模扩大的过程的稳定可靠性、纯度和效力比得上小规模开发过程。使用所公开的系统的技术转移可提供最佳的结果，以及安全且符合cGMP的规模扩大的制造过程，同时消除了对昂贵且耗时的过程重新设计的需要。总的来说，公开的10L生物反应器系统通过使用或基本模拟与较大的50升至5000升系统相同的容器几何形状、气体喷射系统、叶轮形状和类型、柔性袋/构件的聚合物成分、过程控制系统和剪切速率而提供了可线性缩放规模性。本发明尤其单独地或以组合的方式包括以下内容。

一方面，本发明涉及一种用于执行可缩放规模的生物制造过程的可线性缩放规模的生物反应器系统，该系统包括：生物处理袋，其具有柔性壁、大约2升至大约10升的工作容积，以及为大约1.5的在最大工作容积下的高度与直径比；叶轮，其安装在附接于柔性壁的内侧底部表面上的叶轮板上，叶轮的直径Di与生物处理袋的直径Dt的比等于介于大约0.6至大约0.7之间的值，生物处理袋能够在一定每单位容积功率值范围内呈现出基本相同的叶轮剪切速率和总体剪切速率。