[发明专利]伊潘立酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗精神病和镇痛药物伊潘立酮的制备方法。

背景技术

伊潘立酮，化学名为4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮，是一种新型非典型抗精神病药，临床用于治疗成人精神分裂症，具有同时拮抗5-HT₂受体和D₂受体的双重作用，对前者的亲和力较对后者高一个数量级；对肾上腺素α₁受体亦具极高亲和力，但对α₂、5-HT_1A、σ和D₁受体的亲和力则低很多。表明其为一潜在的具有较少副作用的广谱抗精神病药物。

在美国专利US5364866、USRE39198和欧洲专利EP402644B1中，公开了伊潘立酮的制备方法，该方法通过6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐和4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯乙酮发生N-烷基化反应，得到伊潘立酮。PCT专利WO2010031497也有报道通过6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑和1-溴-3-氯丙烷反应，合成6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁唑，再与4-羟基-3-甲氧基苯乙酮进行偶联反应得到4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮，即伊潘立酮。但以上方法采用了1-溴-3-氯丙烷为原料，反应过程中有副产物生成，导致收率低、产品后处理及纯化较为困难，而且产品纯度差。

因此，鉴于伊潘立酮良好的药用前景，需要开发一种制备伊潘立酮的新方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种收率良好、成本较低、产品纯度高的制备伊潘立酮的方法。

本发明的伊潘立酮的制备方法，依次包括如下步骤：

第一步，在非质子性极性溶剂、碱性试剂和碘盐存在下，6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑与卤代丙醇在50～90℃下反应18~24 h，反应液经过滤、浓缩、水洗和重结晶，得到6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁唑，6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑与卤代丙醇的摩尔比为1：1.1~1.5，6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑与碱性试剂的摩尔比为1：1~2，6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑与碘盐的摩尔比为1：0.1~0.2，6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑与非质子性极性溶剂的重量比为1：5~10；

第二步，在N₂保护下，6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁与4-羟基-3-甲氧基苯乙酮在Mitsunobu反应条件下于无水醚类溶剂中，0～25℃反应0.5~1 h，反应液经柱层析分离得到伊潘立酮，所说的Mitsunobu反应条件是偶氮试剂和有机磷化合物存在，6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁唑与4-羟基-3-甲氧基苯乙酮的摩尔比为1：1.1~1.5，6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁唑与偶氮试剂的摩尔比为1：1.5~2，6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁唑与有机磷化合物的摩尔比为1：1.5~2，偶氮试剂与有机磷化合物的摩尔比为1：1，6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁唑与所用无水醚类溶剂的重量比为1：8~16。                         

具体合成路线如下:

本发明制备方法中：第一步反应中所用的非质子性极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或乙腈，所用的碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或氢氧化钠，所用的碘盐为碘化钾或碘化钠，所用的卤代丙醇为3-氯丙醇或3-溴丙醇。

第二步反应中所用的无水醚类溶剂为无水乙醚、无水四氢呋喃或无水2-甲基四氢呋喃，所用的偶氮试剂为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二对硝基苄酯、偶氮二甲酸二对氯苄酯或偶氮二甲酸二苄酯；所用的有机磷化合物为三苯基膦、三丁基膦或三环己基膦。

采用本发明方法的有益效果在于：

1.反应过程副产物少，后处理及纯化较为简单，反应成本低；

2.收率高，反应条件温和，反应时间短； 

3.制得的伊潘立酮色泽好，纯度高。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。