[发明专利]伊潘立酮的制备方法

权利要求书

1.伊潘立酮的制备方法，包括如下步骤：

第一步，在非质子性极性溶剂、碱性试剂和碘盐存在下，6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑与卤代丙醇在50～90℃下反应18~24 h，反应液经过滤、浓缩、水洗和重结晶，得到6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁唑，6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑与卤代丙醇的摩尔比为1：1.1~1.5，6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑与碱性试剂的摩尔比为1：1~2，6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑与碘盐的摩尔比为1：0.1~0.2，6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑与非质子性极性溶剂的重量比为1：5~10；

第二步，在N₂保护下，6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁与4-羟基-3-甲氧基苯乙酮在Mitsunobu反应条件下于无水醚类溶剂中，0～25℃反应0.5~1 h，反应液经柱层析分离得到伊潘立酮，所说的Mitsunobu反应条件是偶氮试剂和有机磷化合物存在，6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁唑与4-羟基-3-甲氧基苯乙酮的摩尔比为1：1.1~1.5，6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁唑与偶氮试剂的摩尔比为1：1.5~2，6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁唑与有机磷化合物的摩尔比为1：1.5~2，偶氮试剂与有机磷化合物的摩尔比为1：1，6-氟-3-[1-(3-羟丙基)-4-哌啶基]-1,2-苯并异噁唑与所用无水醚类溶剂的重量比为1：8~16。

2.按权利要求1所述的伊潘立酮的制备方法，其特征在于第一步反应中所用的非质子性极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或乙腈。

3.按权利要求1所述的伊潘立酮的制备方法，其特征在于第一步反应中所用的碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾或氢氧化钠。

4.按权利要求1所述的伊潘立酮的制备方法，其特征在于第一步反应中所用的碘盐为碘化钾或碘化钠。

5.按权利要求1所述的伊潘立酮的制备方法，其特征在于第二步反应中所用的无水醚类溶剂为无水乙醚、无水四氢呋喃或无水2-甲基四氢呋喃。

6.按权利要求1所述的伊潘立酮的制备方法，其特征在于第二步反应中所用的偶氮试剂为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二对硝基苄酯、偶氮二甲酸二对氯苄酯或偶氮二甲酸二苄酯；所用的有机磷化合物为三苯基膦、三丁基膦或三环己基膦。

7.按权利要求1所述的伊潘立酮的制备方法，其特征在于卤代丙醇为3-氯丙醇或3-溴丙醇。