[发明专利]一种夫西地酸钠脂质体注射剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种脂质体注射剂及其制法，具体涉及一种夫西地酸钠脂质体注射剂及其制法，属于药物制剂技术领域。 

背景技术

夫西地酸钠，其化学名称为：16α-乙酰氧基-3β，11β-二羟基-4β，8β，14α-三甲基-18-去甲-5β，10α-胆甾-(17Z)-17(20)，24-二烯-21-酸钠，分子式：C₃₁H₄₇NaO₆，分子量：538.70，其结构式如下： 

夫西地酸为无色针状结晶，溶于乙醇、丙酮、氯仿与吡啶等有机溶剂，不溶于水。夫西地酸钠为白色结晶性粉末，易溶于水，静脉注射吸收好，对组织和体液有极强的穿透性。夫西地酸钠是通过抑制细菌的蛋白质合成而产生杀菌作用，对一系列革兰氏阳性细菌有强大的抗菌作用。葡萄球菌，包括对青霉素、甲氧西林和其它抗菌素耐药的菌株，均对本品高度敏感。夫西地酸钠与临床使用的其它抗菌药物之间无交叉耐药性，但其在酸性溶液中放置不稳定，临床使用的注射用夫西地酸钠说明书中提示，若葡萄糖注射剂过酸，溶液会呈乳状和当PH值低于7.4时，本品会沉淀。王亚群，HPLC法测定注射用夫西地酸钠的含量，《中国医药指南》，2008年18期，第55页。 

临床使用时药物与夫西地酸钠混合或相遇时会出现浑浊或沉淀。原因可 能是:1)酸性较强的药物，如维生素C、磷酸川芎嗪等可因降低溶剂的pH，使夫西地酸从夫西地酸钠中游离析出，形成浑浊或沉淀，故选择溶剂需注意，如药典规定葡萄糖注射液pH范围为3.5～6.5夫西地酸钠在此pH范围内很可能析出沉淀。2)可能会与夫西地酸结合成溶解度更小的复盐，易形成浑浊或沉淀。3)含有多价离子如Ca²⁺及Mg²⁺等药物与夫西地酸钠配伍，可能被夫西地酸螯合成盐，改变其溶解行为而形成浑浊或沉淀。因此夫西地酸钠具有弱碱性、鳌合物性质，临床上忌与弱酸性、多价金属离子化合物配伍用。 

目前国内生产的注射用夫西地酸钠制备工艺为冷冻干燥法，其制剂处方中仅有主药夫西地酸钠，每支注射用夫西地酸钠制剂附一支专用溶剂，其主要成分为磷酸氢二钠、柠檬酸，对其质量跟踪过程中发现本品的质量不稳定，有关物质变动较大，配伍后出现不同程度的乳光现象、可见异物增加、临床对患者使用存在不安全因素。 

专利CN101143133A公开了一种夫西地酸钠冻干粉制剂，其包含如下组分和含量（重量份）：夫西地酸钠450-550、甘氨酸30-500、精氨酸40-600。上述冻干粉针剂还可进一步包含赋形剂如乳糖、甘露醇、山梨醇中的至少一种。用量为所述冻干粉针剂重量百分比的1～10％。 

专利CN1101264089A公开了一种夫西地酸钠组合物及其冻干制剂制备方法，该夫西地酸钠组合物中夫西地酸钠、赋形剂、稳定剂/PH调节剂的重量比为25-100:2-100:1-50。其中赋形剂优选为葡萄糖和/或甘露醇，稳定剂/PH调节剂优选为精氨酸、乙二胺四乙酸二钠和乙二胺四乙酸钙钠中的一种或其混合物。 

以上两个专利公开的制剂处方虽然经过精心的筛选，但是其实质上并无 不同，只是把原制剂所附的专用溶剂中的缓冲盐加到了制剂中，又加了大量的稳定剂而已；虽然制剂方便了临床使用，稳定性也得到了一些提高，但有关物质依然增加明显，也未根本解决药物稳定性及临床使用时静脉穿刺处出现刺激、疼痛的问题，因此，本领域非常需要将夫西地酸钠制成产品稳定性和临床配伍顺应性更好的制剂，以彻底解决其稳定性问题，并提高生物利用度。 

在药物载体输送系统中，微乳、微球、纳米粒、脂质体、药质体等亚微粒的研究已经成为药物新剂型研究中非常活跃的领域。将药物包封于这些亚微粒中可以改变药物在体内的分布，增加药物在靶器官的分布量，从而提高疗效，减轻毒副作用。 

在靶向给药系统中，脂质体的研究较为广泛，脂质体在体内具有良好的靶向性和生物相容性。作为一种新型药物制剂，脂质体制剂具有以下优点：（1）具有缓释作用：活性成分缓慢释放，延缓肾排泄和代谢，从而延长作用时间，提高质量效果；（2）增加药物的溶解性，提高制剂质量；（3）具有靶向性：脂质体所载的药物在肝、脾网状内皮系统脏器局部维持高浓度，从而起到药物器官靶向性作用；（4）具有对活性药物成分的保护作用；（5）降低了药物毒性。 

发明内容