[发明专利]甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂的制备方法。

背景技术

甲氧基丙烯酸酯类(strobilurins)杀菌剂的发现是受具有杀菌活性的天然化合物β-甲氧基丙烯酸衍生物的启发。经过近20年的研究与应用已成为一类重要的杀菌剂,是一类低毒、高活性、广谱性、内吸性杀菌剂,具有保护、治疗、铲除作用。它们对于子囊菌纲、担子菌纲、半知菌纲和卵菌纲等均有良好的活性,能防治多种作物的白粉病、锈病、霜霉病和稻瘟病等病害。并且能有效地防治对其他杀菌剂产生抗性的病原菌,如对抗14一脱甲基化酶抑制剂、苯甲酰胺类、二羧酰胺类和苯并咪唑类杀菌剂的菌株有效。其作用机理是线粒体呼吸抑制剂。通过锁住细胞色素b和c1之间的电子传递,阻止细胞能量的合成,从而抑制其线粒体呼吸达到抑菌作用。

自1996年先正达公司的嘧菌酯和巴斯夫公司的醚菌酯在德国登记上市以来，strobilurins类杀菌剂已经受市场考验达10年，在这10年中，该类产品虽也遭遇抗性困扰，但仍以无人能及的超过10%的年增长率一路凯歌，2009年以销售份额23.5%超越杀菌剂产品中的龙头老大-三唑类杀菌剂（20.7%），达到26.28亿美元。Strobilurins类杀菌剂以其独特的作用机制、对环境极其友好的态度，几乎覆盖了全球主要杀菌剂市场。目前已有不下10个strobilurins类杀菌剂活跃在国际市场上，其中一些品种已成为公司利润排行榜中举足轻重的明星产品。

目前已经上市和即将上市的主要产品根据结构分为两大类：（1）具有2-取代苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯结构，如嘧菌酯（azoxystrobin）、啶氧菌酯（picoxystrobin）、烯肟菌酯（enestroburin）、丁香菌酯（coumoxystrobin）、苯醚菌酯（ZJ0712）和UBF-307；（2）甲氧亚胺基代替甲氧甲烯基形成的取代苯乙酸甲酯或者酰胺，如醚菌酯（kresoxim-methyl）、苯氧菌胺（metominostrobin）、氟嘧菌酯（Fluoxastrobin）、肟菌酯（trifloxystrobin）、醚菌胺（dimoxystrobin）、肟醚菌胺（orysastrobin）、吡唑醚菌酯（pyraclostrobin）和烯肟菌胺（SYP-1260）。

以嘧菌酯和啶氧菌酯为代表的第一类产品具有如下通式，其中X为取代基团：

嘧菌酯（Azoxystrobin）是捷利康公司开发并第一个商品化的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，嘧菌酯的化学名称为(E)-2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯（I），结构式：

该杀菌剂高效且广谱，几乎可以防治所有的真菌、卵菌纲、藻菌纲、子囊菌纲和半知菌纲病害，并通过茎叶处理、种子处理在谷物、水稻、葡萄、马铃薯、蔬菜、果树、豆类以及其它作物上使用。

目前文献报道合成嘧菌酯的制备方法主要有：

（1）从邻羟基苯乙酸甲酯为起始原料，保护羟基，然后用甲酸甲酯甲酰化，醚化，去保护得到(E)-（2-羟基苯基）-3-甲氧基丙烯酸甲酯，然后依次同4,6-二氯嘧啶和邻氰基苯酚缩合得到嘧菌酯，这是捷利康早期的专利方法，也是其它丙烯酸甲酯类杀菌剂合成的主要方法。US5395837，EP-A-0242081，PCT/GB97/02015。

（2）从邻羟基苯乙酸为起始原料，经环合为苯并呋喃酮，用甲醇钠/甲醇开环加成得到（2-羟基苯基）-3,3-二甲氧基丙酸甲酯，与4,6-二氯嘧啶缩合后用硫酸氢钾脱甲醇得到（E）2-(2-(6-氯-嘧啶-4-氧基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯，然后与邻氰基苯酚缩合得到嘧菌酯。GB2291874，WO1998007707，Austral ian Journal of Chemi stry,26(5),1079,1973;Journal of Organic Chemistry,40(24),3474,1975。

（3）4,6-二氯嘧啶依次与邻氰基苯酚和邻羟基苯乙酸甲酯缩合得到2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)-乙酸甲酯，再用有机锂等强碱烷基化制备嘧菌酯，该方法制备一般烷基化产品收率较高，但是制备嘧菌酯收率较低，而且有机锂在规模化生产中危险性较高，反应需要-78℃这样的低温。WO02100837，US20060229450，US20040242607，US7244737，US7084272，EP1399427，CN02810368。