[发明专利]一种胰蛋白酶调控的纳米超分子囊泡及制备方法和应用

说明书

【技术领域】

本发明属于纳米超分子材料制备，特别是一种胰蛋白酶调控的纳米超分子囊泡及制备方法和应用。

【背景技术】

刺激响应囊泡因其在化学、生物和材料科学等领域有着诸多重要的应用价值而在近年受到广泛的关注，参见：1）G.Fuks，R.M.Talom,F.Gauffre.Chem.Soc.Rev.2011,40,2475-2493；2）D.M.Vriezema，M.C.Aragonès，J.A.A.W.Elemans，J.J.L.M.Cornelissen，A.E.Rowan，R.J.M.Nolte.Chem.Rev.2005,105，1445–1489；3）X.Guo，F.C.SzokaJr.Acc.Chem.Res.2003,36,335–341。利用刺激响应囊泡对药物进行负载而后将负载的药物在特定信号响应的位点靶向地进行释放成为其中的一个研究热点，这是因为靶向药物传递在提高负载药物药效的同时还可以降低药物的毒副作用。目前报道的刺激响应囊泡大多是对外界光、电、热和pH等刺激信号进行响应的体系，参见：1）C.Wang，Q.Chen，H.Xu，Z.Wang，X.Zhang.Adv.Mater.2010,22,2553-2555；2）A.Napoli，M.Valentini，N.Tirelli，M.Müller，J.A.Hubbell.Nat.Mater.2004,3,183-189；3）K.Wang，D.-S.Guo，Y.Liu.Chem.Eur.J.2010,16,8006-8011；4）M.Lee，S.-J.Lee，L.-H.Jiang.J.Am.Chem.Soc.2004,126,12724-12725，而对于生物体内存在的酶进行响应的囊泡体系还并不多见，参见：D.-S.Guo，K.Wang，Y.-X.Wang，Y.Liu.J.Am.Chem.Soc.2012,134,10244-10250。酶响应信号不但是生物相容的，而且具有高的灵敏度和选择性，此外许多疾病都与酶的非正常表达有关，例如，在病变的胰腺组织中胰蛋白酶就会过表达从而导致其含量高于正常值，参见：1）P.K.Buamah，A.W.Skillen.Clin.Chem.1985,31,876-877；2）A.F.Paszcuk，N.L.M.E.S.Fernandes，L.Juliano，K.Chapman，P.Andrade-Gordon，M.M.Campos，N.Vergnolle，J.B.Calixto.Eur.J.Pharmacol.2008,581,204-215；3）Z.Lu，F.Wu，X.Miao，W.Yu.Clin.J.Med.Offic.2008,36,488-490，因而设计包括胰蛋白酶在内的酶响应囊泡对相关药物进行负载并将其在特定酶位点靶向地进行释放具有重大的理论意义和在生物医药领域广阔的现实应用前景。

然而，将酶响应位点引入到囊泡体系中通常需要复杂和耗时的共价键合成，这不但提高了制备成本，而且还会将有机溶剂和毒性试剂在合成过程中引入到囊泡体系中从而降低了其生物兼容性和酶反应的活性。除共价键合成的方法外，利用非共价键相互作用的超分子手段也可以智能地构筑刺激响应囊泡，参见：1）Y.Wang，H.Xu，X.Zhang.Adv.Mater.2009,21,2849–2864；2）X.Zhang，C.Wang.Chem.Soc.Rev.2011,40,94–101；3）C.Wang，Z.Wang，X.Zhang.Acc.Chem.Res.2012,45,608-618。刺激响应基团可以通过非共价键相互作用的方式引入到囊泡体系中来，从而避免了共价键的合成。

【发明内容】

本发明的目的是针对上述技术分析，提供一种胰蛋白酶调控的纳米超分子囊泡及制备方法和应用，该超分子囊泡系基于磺化杯[4]芳烃和鱼精蛋白二元超分子组装的胰蛋白酶调控的囊泡，鱼精蛋白的存在可以诱导磺化杯[4]芳烃发生两亲聚集；该超分子囊泡是生物相容的且在室温下具有很好的稳定性，此外该超分子囊泡对胰蛋白酶具有良好的选择响应性；该超分子囊泡可以负载亲水的广谱抗癌药物分子阿霉素，负载后的阿霉素可以高选择性的释放于胰蛋白酶的靶向位点。

本发明的技术方案：

一种胰蛋白酶调控的纳米超分子囊泡，其构筑单元以磺化杯[4]芳烃（SC4A）为主体，以鱼精蛋白（Protamine）为客体，通过主-客体包结配位相互作用构筑超分子组装体。