[发明专利]2-巯基-1-甲基咪唑的工业化生产方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及2-巯基-1-甲基咪唑的制备方法，特别涉及2-巯基-1-甲基咪唑的的工业化生产方法。

背景技术

2-巯基-1-甲基咪唑为抗甲状腺药物。其作用机制是抑制甲状腺内过氧化物酶，从而阻碍吸聚到甲状腺内碘化物的氧化及酪氨酸的偶联，阻碍甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）的合成。动物实验观察到可抑制B淋巴细胞合成抗体，降低血循环中甲状腺刺激性抗体的水平，使抑制性T细胞功能恢复正常。适用于各种类型的甲状腺功能亢进症，包括Graves病(伴自身免疫功能紊乱、甲状腺弥漫性肿大、可有突眼)，甲状腺腺瘤，结节性甲状腺肿及甲状腺癌所引起者。

J.Am.Chem.Soc.,71,4000.(1949)中记载了取代的胺基乙缩醛与硫氰酸反应制备2-巯基-1-甲基咪唑的衍生物，但文中所给出的仅仅是运用于实验室规模的小量反应，并且文中也没有给出完整的2-巯基-1-甲基咪唑的的合成方案而仅提供了这一步反应。

此外，在发明人了解的范围内，并没有找到完整的2-巯基-1-甲基咪唑的的合成方案，特别是适用于工业化生产的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种路线较短，操作简单，能得到高纯度的2-巯基-1-甲基咪唑的的工业化生产方法。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

一种2-巯基-1-甲基咪唑的的工业化生产方法，包括以下步骤：

（a）在无水乙醇中，将乙酸乙烯酯与溴反应，反应完毕后将反应液pH调节至≥8，用二氯甲烷萃取后，蒸馏除去溶剂得到溴代乙醛缩二乙醇粗品直接投入下一步反应。反应式如下：

优选的，步骤（a）在惰性气体保护下进行。

（b）溴代乙醛缩二乙醇与甲胺水溶液在3-4MPa压力下发生氨解反应，反应液温度控制在100-120℃之间，反应完成后反应液经过萃取、除水，通过蒸馏分离提纯得到甲胺基乙醛缩二乙醇。反应式如下：

所述蒸馏分离过程具体包括：反应液经过萃取、除水后，在50℃左右常压蒸馏除去二氯甲烷；再用水泵在40℃左右减压蒸馏至无液体滴出；残留液体改用二级泵在100℃左右减压蒸馏，得到的馏出物即为甲胺基乙醛缩二乙醇。

（c）将盐酸滴加至甲胺基乙醛缩二乙醇与硫氰酸钾的水溶液中，滴加过程中反应液温度控制在30-50℃之间；反应完成后反应液减压蒸馏除去水，所得固体用乙酸乙酯再次溶解，滤去不溶物后，减压蒸馏除去乙酸乙酯，剩余固体溶于纯化水，调节pH至1-2，冷却结晶得到纯度大于99%的2-巯基-1-甲基咪唑的，真空烘干即得最终产品。反应式如下：

优选的，步骤（c）中所用的反应容器还包括尾气吸收装置。

优选的，步骤（c）中所用的盐酸浓度为1mol/L。

具体实施方式

实施例1

（a）在1号反应釜中抽入480公斤无水乙醇，180公斤乙酸乙烯酯，抽料结束，氮气平衡反应釜内的真空。反应过程中反应液温度控制在5℃左右，将335公斤溴素压入1号反应釜中，约10个小时加完。溴素加完后升温至30℃，保温反应至反应液取样GC检测中间体≤1.0%，即停止反应。

搅拌下向1号反应釜中转入预先配制好的浓度为16.7%的碳酸钠水溶液至反应液pH为8，再加入540公斤二氯甲烷，搅拌30分钟，分出有机层。

向2号反应釜中加入300公斤水和60公斤氯化钠，搅拌溶解完全后，再加入前述1号反应釜中分出的有机层，搅拌30分钟后静置分层。分出的有机层减压浓缩，除去二氯甲烷得到溴代乙醛缩二乙醇粗品，GC检测纯度84.0%，产率68.2%。

（b）于3号高压反应釜中抽入260kg溴代乙醛缩二乙醇粗品，1000kg 40%一甲氨水溶液，密闭反应釜。升温至反应液温度为100℃，釜压3MPa。反应结束后加入1000公斤二氯甲烷搅拌30分钟，分出有机层。

向4号反应釜中加入500公斤水和100公斤氯化钠，搅拌溶解完全后，再加入前述3号反应釜中分出的有机层，搅拌30分钟后静置分层。分出的有机层，常压下50℃左右蒸馏除去二氯甲烷后，改为水泵减压蒸馏，控制40℃左右，蒸馏至无液体滴出。残留液体改为二级泵减压蒸馏，保持温度在100℃左右，得到馏出物108kg,即为甲胺基乙醛缩二乙醇，GC检测纯度为95%，产率为66.2%。