[发明专利]伊马替尼的制备方法

说明书

技术领域

本申请涉及伊马替尼的制备方法。

背景技术

甲磺酸伊马替尼由瑞士Novartis公司开发，用于治疗各种肿瘤，例如慢性粒细胞白血病急变期、加速期，α-干扰素治疗失败后的慢性期患者，以及胃肠道间质肿瘤。目前，已知甲磺酸伊马替尼还能用于治疗急性淋巴细胞白血病、高嗜酸粒细胞综合症、皮肤纤维肉瘤、肥大细胞增多症、黑色素瘤、骨髓增生性疾病、肺纤维化、肾细胞癌、肺高血压症、风湿性关节炎、前列腺癌等多种疾病。伊马替尼是合成甲磺酸伊马替尼的重要前体。

伊马替尼的化学名称为：

4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺；其结构式为：

中国专利公开CN1077713A和CN101899035A均公开了伊马替尼的制备方法（方案1）：将N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶与4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯在碱性条件下进行缩合反应,制得伊马替尼。

在CN1077713A中，使用吡啶作为反应溶剂，且吡啶的用量非常大，高达体积/质量=40/1。由于吡啶沸点高而难以被回收利用，因此造成严重的环境污染、生产成本高、且产品纯度低、产品中溶剂的残留量大。在CN101899035A中使用乙腈作为溶剂和三乙胺作为碱。由于乙腈水溶性好，且沸点与三乙胺接近，因此用于回收精制的成本比较高。

方案1

中国专利CN1630648A公开了伊马替尼的另一制备方法（方案2）：是以4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料经多步反应制得伊马替尼。该制备方法需要经过多个中间体化合物，合成路线长，总收率低，生产成本高。

方案2

专利WO2004108699公开了伊马替尼的另一制备方法（方案3）：使N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶先与对氯甲基苯甲酰氯缩合，再与氮甲基哌嗪反应生成伊马替尼。该方法比中国专利公开CN1077713A和CN101899035A的方法增加了一步反应，反应收率也相应地降低。

方案3

因此，仍然亟需新的合成伊马替尼的方法。

发明概述

本申请涉及伊马替尼（4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺，式Ⅰ）的制备方法，该方法包括如下步骤：以二氯甲烷为有机溶剂、以三乙胺为碱，使N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶与4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯二盐酸盐进行反应，形成伊马替尼。

本申请的制备伊马替尼的方法具有如下的一个或多个优点：生产成本低、操作简单、对设备要求低、反应温和、对环境友好、不使用和产生有毒有害物质、收率高和纯度高，能适合工业化大规模生产的要求。

附图说明

附图1：实施例1得到的精制的伊马替尼的高效液相色谱（HPLC）图谱

附图2：实施例2得到的精制的伊马替尼的高效液相色谱（HPLC）图谱

具体实施方式

以下的描述包括某些具体细节以便透彻理解各种公开的实施方案。然而，相关领域技术人员应当理解，可以无需一种或多种这些具体细节，或者可以使用其它方法、成分、材料等实践实施方案。

整个说明书中所提及的“一实施方案”、“实施方案”、“在另一实施方案中”、“某些实施方案”或“在某些实施方案中”是指与所述实施方案相关的所描述的具体涉及的特征、结构或者特性被包括在至少一实施方案中。因此，在整个本说明书中的各个地方出现的短语“在一实施方案中”、“在实施方案中”、“在另一实施方案中”或者“在某些实施方案中”不必均指相同的实施方案。此外，具体特征、结构或者特性可以在一种或多种实施方案中以任何适当的方式相结合。

本申请涉及伊马替尼(I)的制备方法，所述方法包括如下步骤：以二氯甲烷为有机溶剂、以三乙胺为碱，使N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶与4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯二盐酸盐进行反应，形成伊马替尼。

反应方案为：

其中TEA表示三乙胺。

在本申请的某些实施方案中，N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶与4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯二盐酸盐的反应摩尔比为0.9-2.0:1.0，优选为0.9:1.0-1.0:1.0。