[发明专利]伊马替尼的制备方法

权利要求书

1.伊马替尼(I)的制备方法，其包括如下步骤：以二氯甲烷为有机溶剂、以三乙胺为碱，使N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶与4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯二盐酸盐进行反应：

反应式中TEA表示三乙胺。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶用量和4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯二盐酸盐用量的摩尔比为0.9-2.0:1.0，优选0.9:1.0-1.0:1.0。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中二氯甲烷用量与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶用量的质量比为15-25:1，优选20:1。

4.根据权利要求1-3中任一权利要求所述的制备方法，其特征在于，三乙胺用量与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶用量的摩尔比为2.5-4.0:1.0，优选3:1。

5.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的制备方法，其特征在于，反应温度为10℃-40℃，优选20℃-40℃，更优选30℃。

6.权利要求1-5中任一权利要求所述的制备方法，其还包括如下步骤：

反应结束后，向反应液中加入碱性水溶液至反应液的pH值大于14；相分离后，蒸除有机相中的有机溶剂；向剩余物中加入乙酸乙酯，过滤，得到高纯度的伊马替尼。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其中所述碱性水溶液选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钙的水溶液，优选为氢氧化钠和氢氧化钾的水溶液，更优选为氢氧化钠的水溶液。

8.根据权利要求6或7中任一权利要求所述的制备方法，其中所述碱性水溶液的浓度为1-4mol/L，优选2mol/L；更优选的，氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液的浓度为1-4mol/L，优选2mol/L。

9.根据权利要求6-8中任一权利要求所述的制备方法，其中所述碱性水溶液用量与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶用量的质量比为3-15:1，优选10:1；更优选地，2mol/L碱性水溶液用量与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶用量的质量比为8-15:1，优选10:1；甚至更优选的，2mol/L的氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液的用量与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶的用量的质量比为8-15:1，优选10:1。

10.根据权利要求6-9中任一权利要求所述的制备方法，其中所述乙酸乙酯用量与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶用量的质量比为10-15:1，优选10:1。

11.根据权利要求6-10中任一权利要求所述的制备方法，其还进一步包括如下步骤：

将过滤得到的伊马替尼用饱和的脂肪族一元醇重结晶，得到更高纯度的伊马替尼。

12.根据权利要求11所述的制备方法，其中所述饱和的脂肪族一元醇为具有1-8个碳原子的直链的、支链的或环状的烷基的一元醇；优选为甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇；更优选乙醇和异丙醇；最优选无水乙醇。

13.根据权利要求11或12所述的制备方法，其中所述饱和的脂肪族一元醇用量与伊马替尼用量的质量比为3-28:1，优选15-28:1，更优选24:1。