[发明专利]固体形态中性埃索美拉唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及埃索美拉唑的制备方法，具体涉及一种固体形态中性埃索美拉唑制备方法。 

背景技术

埃索美拉唑，是一种能够有效地抑制胃酸的分泌的质子泵抑制剂。中性的埃索美拉唑通常以浆状或者油状物形式存在，这不适合于药用，因为油状物难以很好的保存、称量以及处理，并且难以混合在固态药物组合物中，尤其在再生产中更是如此。阿斯利康专利CN97180849.X报道了一种制备固体形态埃索美拉唑的方法，先将碱金属盐的埃索美拉唑溶解在水相中再通过水溶性的酸降低水相的PH把中性的埃索美拉唑萃取到有机相中，然后把含有中性埃索美拉唑的有机相与水相分开，通过蒸发溶剂，并进一步加抗溶剂的方式获得结晶态或无定形的中性埃索美拉唑。该方法的虽然可以得到固体形态的中性埃索美拉唑，但所使用的水溶性酸酸性过强，所使用的酸的浓度，加入速度不好控制，pH调节最终范围极易超限，由于中性埃索美拉唑对酸极其敏感，遇酸极易变色降解，生成红色甚至棕褐色粘稠物，产物杂质变多，颜色变红。另外酸调后还需要有机溶剂萃取，蒸发溶剂，加入抗性溶剂诱发结晶等过程，操作过程过长，这对于本身不稳的中性埃索美拉唑极其不利，随着时间延长，产物暴露在光和空气中，大大增加了进一步氧化和变色的几率，得到中性埃索美拉唑纯度及色泽不能令人满意。 

发明内容

本发明解决的技术问题在于克服上述方法的不足之处，提供一种操作简便、周期短、收率高、产品稳定性好的固体形态中性埃索美拉唑制备方法。 

本发明通过以下技术方案实现： 

一种固体形态中性埃索美拉唑制备方法，包括以下步骤：

（1）将埃索美拉唑的碱金属盐置于其3-8倍体积量的水中，得到埃索美拉唑的碱金属盐溶液，在溶液中放入活性炭，经脱色过滤后，再加入所述埃索美拉唑碱金属盐1-5倍体积量的有机溶剂，将所得溶液在0-35℃下搅拌均匀；

（2）在步骤1所得溶液中分批加入固体酸式盐，同时剧烈搅拌，直到溶液 pH为7-8.5，停止加入所述固体酸式盐，析出结晶，过滤，用水洗滤所得结晶，15-40℃干燥，即得中性埃索美拉唑白色结晶。

根据上述的固体形态中性埃索美拉唑制备方法，优选将所述埃索美拉唑的碱金属盐置于4-5倍量的水中。 

根据上述的固体形态中性埃索美拉唑制备方法，优选所述活性炭加入量为埃索美拉唑的碱金属盐重量的0.5-5%。 

根据上述的固体形态中性埃索美拉唑制备方法，加入所述有机溶剂后，优选溶液在18-25℃搅拌。 

根据上述的固体形态中性埃索美拉唑制备方法，所述埃索美拉唑的碱金属盐为钠盐、钾盐。 

根据上述的固体形态中性埃索美拉唑制备方法，所述有机溶剂为能与水混溶的有机溶剂。 

根据上述的固体形态中性埃索美拉唑制备方法，所述有机溶剂为C1-C8的烷基醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环或乙腈。 

根据上述的固体形态中性埃索美拉唑制备方法，所述固体酸式盐为磷酸二氢盐、碳酸氢盐、亚硫酸氢盐、有机二元或多元酸的酸式盐。 

根据上述的固体形态中性埃索美拉唑制备方法，所述固体酸式盐为乙二胺四乙酸二钠盐。 

本发明积极有益效果

1. 本发明方法所用固体酸式盐酸性都比较弱，进入体系后形成了一种类似于缓冲溶液的体系，pH调解过程中酸碱度波动缓慢，极大程度上避免埃索美拉唑的变色及变质现象。

2. 本发明方法后处理操作简单，只需过滤后水洗去混入的无机盐就可以得到稳定的结晶，无需有机溶剂萃取、蒸除溶剂，以及混合溶剂结晶过程，大大缩短了操作时间，避免了埃索美拉唑暴露在空气及光照下变色及变质现象。 

3. 本发明方法制备的中性埃索美拉唑白色结晶经HPLC分析，纯度均在99.5%以上。 

4. 用本发明方法制备的中性埃索美拉唑结晶具有良好的稳定性，可从下面实验证实： 

（1）在40℃和相对湿度75%的条件下，露置一个月后，本发明制备的中性埃索美拉唑结晶质量未受影响，而按照专利CN97180849.X混合溶剂法制备的中性埃索美拉唑结晶颜色明显变成浅紫色，含量下降9%。

（2）在20-30℃，透明玻璃瓶中，2000-4000LX光照条件下，考察一周，本发明方法制备的中性埃索美拉唑结晶质量未受影响，外观未明显变化，而按照专利CN97180849.X混合溶剂法制备的中性埃索美拉唑结晶在24小时内颜色明显变成红棕色。