[发明专利]N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，进一步涉及一种适合工业化生产利奈唑胺中间体N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的方法。

背景技术

利奈唑胺是工合成的唑烷酮类抗生素，2000年获得美国FDA批准，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。该药进口药已在国内上市。

其中N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺(II)是合成化合物I即利奈唑胺的重要中间体。

中国医药工业杂志(2010，41(1)，62-64)公开了利奈唑胺合成路线图解，化合物II是A法的中间体6，其合成方法公开于文献Synthesis and Antibacterial Activity of U-100592 andU-100766，Two Oxazolidinone Antibacterial Agents for the Potential Treatment ofMultidrug-Resistant Gram-Positive Bacterial Infections(J.Med.Chem.1996，39，673-679)，合成路线为：

该方法将3-氟-4-吗啉基硝基苯(化合物III)在溶剂四氢呋喃和甲醇中，以甲酸铵为供氢体，钯碳为催化剂，氮气保护下0℃进行催化氢化，将硝基还原为氨基，得到的3-氟-4吗啉基苯胺与微过量的氯甲酸苄酯在丙酮和水中反应得到酰胺化产物化合物II，后处理方式为将反应液倒入冰水混合物中析晶，水洗过滤得到化合物II。

文献(WO02085849，华西药学杂志2007，22(2)179-181)报道了利奈唑胺的合成方法，其中化合物II的合成与上述A法相似，氢化反应溶剂换为丙酮，未采用氮气保护在40～50℃反应，省去氢化反应的后处理步骤。

研究发现，采用甲酸铵为供氢体进行氢化反应，甲酸铵极易升华，低温且充氮气保护设备要求高，加热反应甲酸铵升华污染环境且反应产物纯度较低，颜色深；产品后处理使用大量冰水，设备生产能力受限，不便于操作；而采用丙酮或者四氢呋喃作为溶剂进行氢化反应溶剂时由于丙酮沸点低，四氢呋喃易燃，大规模生产时较危险，因此上述方法不适合工业化生产。

发明内容

本发明提供了一种利奈唑胺中间体N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的合成方法，该方法操作简便，环保无污染，收率高，产品性状好，适合工业化生产。

本发明提供的一种N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的方法，其特征在于包含如下步骤：

1)氢化还原反应：将3-氟-4吗啉基硝基苯溶于乙酸乙酯中，3-氟-4吗啉基硝基苯与乙酸乙酯的质量体积比为1：5～20，加10％钯炭，通氢气2～5MPa压力20～50℃下反应1-3小时，过滤，滤液减压浓缩除去乙酸乙酯，得到产物3-氟-4吗啉基苯胺；

2)酰化反应：向步骤1)的氢化产物3-氟-4吗啉基苯胺中加入丙酮，水和碱试剂，搅拌溶解，其中3-氟-4吗啉基苯胺质量与溶剂的总体积的比例是1：10～50，丙酮与水的体积比为1～5：1，0-5℃下，缓慢滴加氯甲酸苄酯，步骤1)产物与氯甲酸苄酯的摩尔比为1：0.8～1.0，滴加完毕后室温搅拌2-3h，减压浓缩去除丙酮，搅拌析晶，过滤。固体用水充分洗涤，干燥。

本发明对氢化还原的工艺进行优化，在酰化反应条件不变(3-氟-4吗啉基苯胺与氯甲酸苄酯的摩尔比为1：0.9)的情况下考察钯碳作催化剂时分别采用甲酸胺和氢气为供氢体，不同压力、溶剂和反应时间时对产品纯度的影响，结果见下表：

结果表明，采用乙酸乙酯作为溶剂，氢气为供氢体能够得到纯度高，性状好的产品。

进一步优化，步骤1)中3-氟-4吗啉基硝基苯与乙酸乙酯的质量体积比为优选为1：10，3-氟-4吗啉基硝基苯与钯炭的质量比例为1：0.05～0.2，反应压力优选2MPa，反应温度优选40℃。

本发明在工艺优化的过程中发现，以氢气为供氢体，乙酸乙酯为溶剂，氢化压力2MPa时氢化反应所得的3-氟-4吗啉基苯胺与酰化试剂氯甲酸苄酯的比例影响最终产品的纯度，工艺筛选试验结果如下：