[发明专利]含有西罗莫司酯化物的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及含西罗莫司酯化物的药物组合物及其制备方法。

背景技术

西罗莫司酯化物(英文名，Temsirolimus)是雷帕霉素的42-双-羟甲基丙酸酯，其结构式如下：

该化合物首次在美国专利US5362718A中公开，其在体内和体外模型中表现出对细胞生长繁殖的抑制性，而非细胞毒性，它还可以延迟肿瘤的发展时间或肿瘤的复发时间。作用机理被认为同西罗莫司的作用机理类似，主要通过与胞质蛋白FKBP结合并形成复合体，抑制酶mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶，也称为FKBP12-西罗莫司相关蛋白[FRAP])。mTOR激酶活性的抑制使得多个信号传导路径得到抑制，包括细胞因子刺激的细胞增殖，mRNA对多种关键蛋白的翻译，这些蛋白调节细胞周期的G1相，和IL-2-诱导转录，由此抑制细胞周期从G1到S的过程，这种抑制G1到S相的西罗莫司酯化物作用机理对抗癌药物是一种新的机理。

研究表明西罗莫司酯化物对多种组织各异性肿瘤细胞的生长都有抑制作用，如中枢神经系统癌、白血病、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤等对西罗莫司酯化物最为敏感，这归功于其具有在细胞周期的G1相中能够捕集细胞的能力。

针对西罗莫司酯化物的优势，美国FDA于2007年5月批准惠氏公司研制的两瓶装制剂西罗莫司酯化物浓缩液和稀释剂上市，用于晚期肾细胞癌，欧盟批准其用于至少具有三个以上预后危险因子的晚期肾细胞癌的一线治疗。

由于西罗莫司酯化物的水溶性很差，而且为非电解质，原料药本身不稳定，需要在-20℃以下进行存储，因此惠氏公司开发的制剂为两瓶装，一瓶为非水溶剂的浓缩液，另一瓶为特配的稀释剂，含有乙醇、丙二醇等非水溶媒。但该药物在有机溶媒中观察到化学不稳定性，导致异构体和氧化降解杂质的增长，而且临床使用前需要先将稀释剂注入到浓缩液中，混匀后再配伍生理盐水进行滴注，这样就造成临床使用不方便和二次污染的风险。同时在非肠道注射给药时因处方采用大量的乙醇、丙二醇等非水复合溶媒将导致其刺激性或毒性增加，临床应用时会引起超过敏反应，血管萎缩等严重副作用。

惠氏公司中国专利CN1829514A也公开西罗莫司酯化物的冻干制剂，但其所述的冻干制剂中并未加入助溶剂，因此其所述的冻干制剂仍然为两瓶装制剂，需要配一瓶含两亲性化合物的稀释剂一起使用。在产品使用时，将专用的含两亲性化合物的稀释剂与预先冻干制剂混合后再使用，配伍过程复杂、容易造成二次污染，而且这种两瓶装形式的制剂无形中增加了制剂本身的成本，而且其稀释剂中加入的聚山梨醇酯类化合物经注射后会引起溶血等副作用。

为解决以上问题，在研究实验过程中，本发明的研究人员发现，虽然西罗莫司酯化物的水溶性很差，但是在制剂处方中可以加入助溶剂来提高西罗莫司酯化物的溶解度。经过研究人员潜心研究，对助溶剂如聚山梨醇酯20、60、80，聚氧乙烯蓖麻油(Cremoophor EL)，聚乙二醇硬脂酸酯15(Solutol-HS15)，生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)，泊洛沙姆F68，胆酸钠，脱氧胆酸钠，磷脂等筛选，最终发现使用助溶剂聚乙二醇硬脂酸酯15(Solutol-HS15)不但可以提高西罗莫司酯化物的溶解度，而且不影响其稳定性。因此选用常温下为蜡状的助溶剂聚乙二醇硬脂酸酯15(Solutol-HS15)加入到冻干处方中，制备得到一瓶装的西罗莫司酯化物冻干药物组合物，可以解决浓缩液和CN1829514A公开的两瓶装冻干制剂的配伍复杂性和易造成二次污染风险、成本高等问题，实现西罗莫司酯化物的一瓶装制剂产品。