[发明专利]N-(5-(喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺衍生物、制备方法及治疗用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，涉及一类各种不同类型取代的N-(5-(喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺衍生物、制备方法、组合物。本发明还涉及该类化合物在用于制备下述一种或多种疾病的治疗药物中的用途：自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、精子活动力、移植排斥、移植物排斥和肺损伤，特别是癌症。该类化合物对人肺癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌等多种肿瘤细胞均表现出良好的广谱抑制活性。

背景技术

磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol-3-kinases，PI3K)是脂激酶家族成员，可通过磷脂酰醇的3位磷酸化产生磷脂酰肌醇三磷酸脂(PIP3)来调节细胞代谢和生长。该脂类的第二信使PIP3可以使PI3K与下游的效应物(特别是Akt)配对结合，从而导致膜募集和磷酸化。PI3K的异常激活可以引起一系列的反应，包括细胞的生长、增殖或转移、上皮细胞向问叶细胞的转变以及血管的生成。

真核生物对诸如生长因子受体、激素、细胞因子等刺激产生应答，激活细胞内不同信号转导通路，其中PI3K/mTOR就是一个重要的参与细胞增殖和细胞凋亡的信号转导通路。研究表明，该通路控制着常见的肿瘤如乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌以及淋巴癌的生物学过程，包括细胞凋亡、转录、翻译、代谢、血管新生以及细胞周期的调控，并提供了一个新的靶点。因此抑制该信号通路已成为肿瘤预防和肿瘤靶向治疗的热点，对于该信号通路的各个激酶，均有多种抑制剂处于临床前和临床研究阶段。

PI3K可被分为I类和II类激酶，而I类PI3K又可根据其结构和使其活化的受体再次分为两组，即I_A和I_B，前者又分为PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ，它们均可以与受体酪氨酸激酶偶合，而后者中仅有一个成员PI3Kγ可被G蛋白偶合受体活化。最近研究表明，PI3Kα的抑制作用对恶性细胞系的生长抑制有着不可或缺的影响。此外，非PI3Kα的I类PI3K异构体(PI3Kβ和γ)能够诱导细胞发生致癌性转化，这表明非特异性异构体抑制剂可能会增强特异性抑制剂的治疗效果。在这一点上还应提示，已发现PI3Kδ的选择性抑制剂可增强放射作用对肿瘤生长的影响。

PI3K抑制剂可以避免由于抑制mTOR而产生的Akt的反馈性激活，因而具有重要的临床应用价值。现阶段PI3K抑制剂主要针对催化亚基p110，根据其作用的特异性可分为三大类，靶向PI3K催化亚基p110的非特异性抑制剂、p110亚型特异性抑制剂和其它类型抑制剂。

渥曼青霉素(wortmannin)和LY294002是第一代PI3K抑制剂，这两种抑制剂对PI3K同工酶没有或很少有选择性，因而毒性较大。许多靶向PI3K的化合物已进入临床，其中大部分是PI3K/mTOR双重抑制剂，显示了良好的治疗潜力。

近年来，恶性肿瘤已成为我国城乡居民的首位死因，死亡率呈增长趋势，当今化疗药物是治疗肿瘤的主要方法。而传统的细胞毒类抗肿瘤药物存在选择性低，副作用大等严重的缺点，PI3K抑制剂可以靶向作用于肿瘤细胞，有望减少上述缺点。

发明内容

本发明首先涉及一类如式(1)所示的各种不同类型取代的N-(5-(喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺衍生物或其溶剂化物、药学上的盐、前体药物或多晶型物：

式(1)

其中：

R₁基团可分别独立地选自：氢、卤素、腈基、硝基、羟基、羧基、取代或未取代的C1-8酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C1-8烷氧基，可以为单、双或多取代；

R₂基团可分别独立地选自：氢、取代或未取代的C1-8烷氧基、卤素；

R₃基团选自下列基团中的任一种：