[发明专利]一种异烟酸的医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物中间体、其医药用途及其制备方法，具体涉及一种异烟酸及其制备方法。

背景技术

所谓医药中间体，或者药物中间体，实际上是一些用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品。这种化工产品，不需要药品的生产许可证，在普通的化工厂即可生产，只要达到一些的级别，即可用于药品的合成。

异烟酸是医药制备过程中的重要化工原料，其典型的制备工艺如下：

CN 101863830A公开了一种2-氨基-5-溴异烟酸的合成方法，包括如下步骤：1)先将2-氨基-4-甲基吡啶加入乙酸中，再加入与所述2-氨基-4-甲基吡啶摩尔比为1∶0.9-1.5的溴素反应10-24小时后，过滤，用二氯甲烷洗涤，烘干后于水中溶解，调节pH至8-12，2-氨基-4-甲基-5-溴吡啶固体从溶液中析出；2)将2-氨基-4-甲基-5-溴吡啶加入乙酸酐和4-二甲胺基吡啶混合液，使所述的2-氨基-4-甲基-5-溴吡啶、所述的乙酸酐和所述的4-二甲胺基吡啶的摩尔比为1∶4-5∶7-10，于80-140℃反应1小时以上，冷却过滤，制得2-乙酰胺基-4-甲基-5-溴吡啶；3)将2-乙酰胺基-4-甲基-5-溴吡啶于pH为8-14水中溶解，加热至60-100℃后分批加入高锰酸钾后，继续反应1小时以上，反应液过滤，所得的滤液脱去部分溶剂后，将滤液pH调至1-4，析出2-乙酰胺基-5-溴异烟酸固体；4)将2-乙酰胺基-5-溴异烟酸于pH为8-14水中溶解，反应温度升至60-100℃并保温2小时，热过滤，调节冷却后的滤液pH至1-4，析出2-胺基-5-溴异烟酸固体。

CN 102321016A公开了5-溴-2-羟基异烟酸甲酯的制备方法，步骤如下：(1)按体积比2～1.5∶1将浓硫酸滴加到质量分数为30％的双氧水中，滴加过程中控制温度小于等于20℃，滴加完毕后冷却至5℃，得浓硫酸和双氧水的混合液；将2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶溶于浓硫酸，再加入上述的浓硫酸和双氧水的混合液，反应完毕，将反应液倒入冰水混合物中，调节pH至7～8，抽滤，滤饼水洗，烘干制得5-溴-4-甲基-2-硝基吡啶；(2)将步骤(1)得到的5-溴-4-甲基-2-硝基吡啶溶于浓硫酸中，再加入重铬酸钠，室温搅拌，反应完毕后倒入碎冰中，抽滤，滤饼以水洗涤，烘干；滤液用氯仿萃取，干燥，减压蒸干，与滤饼合并，制得5-溴-2-硝基异烟酸；(3)将步骤(2)得到的5-溴-2-硝基异烟酸溶于甲醇中，滴加氯化亚砜，回流反应，蒸除大部分甲醇，冷却，加水，调节pH至7～8，乙酸乙酯萃水层，干燥，浓缩得5-溴-2-硝基异烟酸甲酯；(4)将还原铁粉与水、冰醋酸混合，活化后，加入乙醇和步骤(3)得到的5-溴-2-硝基异烟酸甲酯，保温反应；反应完毕，冷却，抽滤，滤液蒸除大部分乙醇，加入氯仿，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，浓缩得粗品；将此粗品溶于氯仿中，用酸液洗两次，合并水层，水层用碱液调节pH至5～8，氯仿萃水层，氯仿层干燥浓缩制得2-氨基-5-溴异烟酸甲酯；(5)将步骤(4)得到的2-氨基-5-溴异烟酸甲酯溶于稀硫酸溶液中，滴加亚硝酸钠水溶液，搅拌，反应完毕，抽滤，滤液调至中性，氯仿萃取，氯仿层干燥浓缩；浓缩物与滤饼合并为粗品；粗品过硅胶滤垫，浓缩得5-溴-2-羟基异烟酸甲酯；以上所述的浓硫酸浓度质量分数为97％-99％，稀硫酸浓度质量分数为8％-9％。

发明内容

本发明的目的在于提供一种异烟酸的医药用途，所述异烟酸用于制备治疗高血压的药物。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

本发明的目的之一在于提供一种异烟酸，其特征在于所述异烟酸为2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)异烟酸，其化学结构式为：

本发明的目的之一还在于提供一种异烟酸的医药用途，所述异烟酸用于制备治疗高血压的药物，其特征在于所述异烟酸为2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑基-5-基)异烟酸，其化学结构式为：

本发明的目的之一还在于提供一种异烟酸的制备方法，所述方法包括：

（1）将乙腈、羟胺盐酸盐和甲醇钠的混合物在室温下搅拌2-4天，所述混合物中乙腈：羟胺盐酸盐：甲醇钠摩尔比为1:1:1，然后过滤且在低于20℃下浓缩滤液，以产生呈白色固体的(Z)-N'-羟基乙脒；

（2）将甲醇、氢氧化钾和吡啶-2,4-二甲酸二甲酯的混合物回流0.5-2小时，然后在真空中蒸发以生成呈黄色固体的4-(甲氧羰基)吡啶甲酸；