[发明专利]一种合成缩宫素的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物的制备方法，特别是合成缩宫素的制备方法。

背景技术

合成缩宫素又名3-异亮氨酸-8-亮氨酸、合成催产素。能够间接刺激子宫平滑肌收缩，模拟正常分娩的子宫收缩作用，导致子宫颈扩张，子宫对缩宫素的反应在妊娠过程中逐渐增加，足月时达高峰。②刺激乳腺的平滑肌收缩，有助于乳汁自乳房排出，但并不增加乳腺的乳汁分泌量。

专利200810084940.8公开了一种缩宫素的制备方法。该方法先分别合成中间体A和中间体B,然后以叠氮基磷酸二苯酯为缩合剂,在DMF、DPPA、二氧六环、哌啶、TFA及DCM存在的条件下,以中间体A和中间体B进行反应,控制反应温度-20～40℃,反应10～40小时,在通入空气氧化反应完成后,经真空干燥除去反应体系中的溶剂,得到缩宫素。专利200510112356.5公开了一种固相多肽合成缩宫素(又名催产素)的制备方法,包括如下步骤:以RINK AMIDE树脂(包括RINK AMIDE MBHA树脂、RINKAMIDE AM树脂)为起始原料,以FMOC保护的氨基酸为单体,以TBTU或HBTU/HOBT为缩合剂,依次逐个接上氨基酸;然后加入切肽试剂进行切肽,加入乙醚沉淀,获得还原型粗品,加入碱性物质,在PH为7.5-10.0的条件下通空气氧化或用双氧水进行氧化,获得氧化型粗品,最后采用C18或C8柱进行分离纯化,获得目标产物。专利201010254919.5公开了一种液相合成缩宫素的方法,包括如下步骤:(1)、苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酸的制备;(2)、苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酰谷氨酰胺的制备;(3)、苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酰谷氨酰胺酰天冬酰胺的制备;(4)、苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酰谷氨酰胺酰天冬酰胺酰苄基半胱氨酸的制备;(5)、脯氨酰亮氨酰谷氨酰胺以活泼酯的方法接肽然后去除保护基得到;(6)苄氧羰酰苄基半胱氨酰酪氨酰异亮氨酰谷氨酰胺酰天冬酰胺酰苄基半胱氨酰脯氨酰亮氨酰谷氨酰胺的制备;和(7)脱帽反应。其他文献也有报道制备缩宫素的方法的，大都步骤多，操作繁琐，效率低。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成缩宫素的高效液相色谱系统制备方法。

本发明为实现上述发明目的采用的技术方案如下：采用制备型高效液相色谱分离纯化系统，以水、乙腈的混合物为流动相进行洗脱，色谱柱填料为反相C18填料，填料粒度10um，系统温度为25~50℃。

本发明具有以下技术效果：本发明采用制备型高效液相色谱系统，制备出高纯度的合成宫缩素，工艺简单，产品质量稳定，可回收利用，无污染，实现清洁生产。

 具体实施方式：

实施例1

采用制备型高效液相色谱分离纯化系统，色谱柱尺寸为Φ100×300mm以水、乙腈的混合物为流动相进行洗脱，水/乙腈=1/1，流速为200ml/min,色谱柱填料为反相C18填料，填料粒度10um，系统温度为30℃。采用的紫外光度检测器的检测波长为220nm，收集合成宫缩素，经HPLC分析纯度≥99.1%。

实施例2

采用制备型高效液相色谱分离纯化系统，色谱柱尺寸为Φ150×300mm以水、乙腈的混合物为流动相进行洗脱，水/乙腈=1/1，流速为300ml/min,色谱柱填料为反相C18填料，填料粒度10um，系统温度为30℃。采用的紫外光度检测器的检测波长为220nm，收集合成宫缩素，经HPLC分析纯度≥99.3%。

实施例3

采用制备型高效液相色谱分离纯化系统，色谱柱尺寸为Φ200×300mm以水、乙腈的混合物为流动相进行洗脱，水/乙腈=1/1，流速为500ml/min,色谱柱填料为反相C18填料，填料粒度10um，系统温度为30℃。采用的紫外光度检测器的检测波长为220nm，收集合成宫缩素，经HPLC分析纯度≥99.1%。