[发明专利]具有胃肠道保护作用的复方布洛芬

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种全新的具有胃肠道保护作用的复方布洛芬。 

背景技术

布洛芬(ibuprofen)是治疗急、慢性风湿性疾病的一线药。风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病，疾病病情为反复发作，需要长期用药。骨关节炎是一种由于关节软骨退行性病变引起的关节疼痛和关节功能障碍（包括关节畸形）的中老年常见疾病，我国骨关节炎的人数为1亿人左右。骨关节炎是骨关节生理性退化的表现，尚无逆转或中止该病进展的药物，所以也需长期用药。但布洛芬具有胃肠道的副作用，可出现上腹不适、隐痛、恶心、呕吐、饱胀、嗳气、食欲减退等消化不良症状。长期口服布洛芬的患者中，大约有30%的病人发生消化性溃疡，甚至有患者出现严重的并发症如出血或穿孔。所以，在服用布洛芬时需要加服胃肠道保护性的药物。 

组胺H2受体选择性拮抗剂是目前效果确切的预防和治疗胃肠道溃疡、消化不良的药物。主要包括西咪替丁、乙溴替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁、罗沙替丁醋酸酯和拉呋替丁等。其中尼扎替丁可抑制组胺与胃粘膜壁细胞组胺H2受体的结合，具有很强地抑制胃酸分泌的作用。该药具有较好的药物耐受性，它不抑制肝微粒体细胞色素P450酶系，且无抗雄性激素的作用。拉呋替丁为长效、强效的H2受体拮抗剂。罗沙替丁醋酸酯的抑酸作用强，还具有粘膜保护作用，也无抗雄性激素作用，不妨碍肝脏的药物代谢。现有报道中，已有布洛芬与法莫替丁，布洛芬与拉呋替丁、布洛芬与雷尼替丁配伍应用的报道，如CN101516368A，CN101257800A，CN102247371A。 

基于上述文献报道，本发明的发明人在考察布洛芬与法莫替丁、拉呋替丁、雷尼替丁配合使用时发现，法莫替丁和拉呋替丁均不是对布洛芬造成的胃损伤保护效果最好的H2受体选择性拮抗剂。本发明根据H2受体选择性拮抗剂对布洛芬造成胃损伤的保护的机理，从多方面评估了几种典型的H2受体选择性拮抗剂的效果。对于雷尼替丁，它的主要副作用为损害肝功和抗雄性激素作用。而考察西咪替丁时，因西咪替丁为组胺H2受体选择性拮抗剂第一代药物，抑酸作用较弱，且抑制肝药酶，副作用多，作用在同类拮抗剂中作用最弱，不是理想的选择。乙溴替丁为达到治疗作用需要的剂量是800mg/次，剂量太大，会给制剂造成困难。故发明人放弃筛选雷尼替丁、西咪替丁和乙溴替丁。发明人比较了尼扎替丁、法莫替丁、拉呋替丁和罗沙替丁醋酸酯等几种典型H2受体选择性拮抗剂对布洛芬造成的胃损伤的保护。 

发明人经过一系列考察，意外发现尼扎替丁在与布洛芬配伍应用时，在抗溃疡方面明显 优于其他组胺H2受体选择性拮抗剂，故本发明的发明人采用尼扎替丁考察其对服用布洛芬造成的胃肠道副作用的保护。 

发明内容

本发明所解决的第一个技术问题是提供具有胃肠道保护作用的复方布洛芬，利用尼扎替丁对服用布洛芬后的胃保护作用。 

尼扎替丁nizatidine为组胺结合于胃酸分泌细胞的胃酸分泌抑制剂，可阻止胃粘膜壁细胞组胺H2受体，从而具有很强地抑制胃酸分泌作用，属于H2受体的选择性拮抗剂。采用尼扎替丁可减少病人消化道溃疡的发生率；同时尼扎替丁具有较好的药物耐受性，它不抑制肝微粒体细胞色素P450酶系，且无抗雄性激素的作用。它用于活动性十二指肠溃疡，日用量300mg，良性胃溃疡日用量300mg，预防十二指肠溃疡日用量150mg。 

在评价胃保护作用时，评价了联用不同H2受体选择性拮抗剂后，胃粘膜的损伤和溃疡较单用布洛芬减轻的程度。结果表明尼扎替丁具有最佳的胃粘膜保护作用，法莫替丁次之，两者均能显著减轻胃溃疡。该结果显示，尼扎替丁较其他几个典型的H2受体选择性拮抗剂包括拉呋替丁和罗沙替丁醋酸酯，能更好地减少布洛芬造成的溃疡产生，甚至优于法莫替丁。 

布洛芬通常会造成胃通透性增加，这往往是发生于溃疡之前的征兆，故考察通透性能反映胃早期病变。结果表明，尼扎替丁和法莫替丁均显著降低了蔗糖的通透率（p<0.01）,而拉呋替丁和罗沙替丁醋酸酯并没有改善这一症状。值得一提的是，尼扎替丁组能法莫替丁组相比也有显著性差异（p<0.01），即尼扎替丁能较法莫替丁更好地防止胃组织通透性的变化。如我们所知，溃疡减轻的程度是评价H2受体选择性拮抗剂的直观指标，而对通透性的评价则是对还未直观表现出来的损伤的评估，从这个层面上看，尼扎替丁也是几种典型的H2受体选择性拮抗剂中最优的。