[发明专利]20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，属于兽用抗生素合成技术领域。

背景技术

20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯，又名泰地罗新，分子式:C₄₁H₇₁N₃O₈分子量:734.02，是一种大环内酯类广谱抗菌素，主要用于治疗牲畜呼吸系统疾病。此化合物合成方法，国外专利文献报道有两种合成方法。

一种为日本微生物化学研究基金会发表的专利US 6514946，采用20,23-二碘-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯为原料，乙腈为溶剂，与哌啶回流温度下反应1h，柱层析得到产品，质量收率86.4%。其采用的原料20,23-二碘-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯不宜获得，产品通过柱层析提纯，不适合工业化生产。

荷兰英特威专利WO 2008012343介绍了另一种合成方法，以泰乐菌素为原料，通过20位氨化上哌啶，两次水解，23位活化，氨化五步反应最终得到产品。此合成方法，反应步骤繁琐，其酸性水解采用氢溴酸，副产物较多，碘代步骤水分要求小于100ppm，条件过于苛刻，最终产品通过多次重结晶提纯，产品损失严重，收率仅12.2%，成本较高。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了一种工艺简单、原料易得、成本低廉的20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法。

本发明通过如下技术方案实现：

一种20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯的制备方法，步骤如下：

（1）将酒石酸泰乐菌素按质量比1:（15～20）溶于水中，然后保持温度为50～100℃的条件下加入酸，酒石酸泰乐菌素与酸的摩尔比为1:（5～10），水解反应6～8h，制得23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯（式1）；

所述的酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸之一或两者以上的混合；

（2）向步骤（1）制得的23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯反应液中加入溶剂，23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯与溶剂的质量比为1:(5～6)，调pH值至8～12，分层，取有机层，加入哌啶、甲酸，23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯、甲酸、哌啶摩尔比为1:（1～3）:（1～3），加热至39～41℃，回流反应5～6h，制得20-哌啶基-23羟基-5-O碳霉胺糖基-泰乐内酯（式2）；

所述溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷或甲苯之一；

（3）向步骤（2）制得的20-哌啶基-23-羟基-5-O碳霉胺糖基-泰乐内酯反应液中按质量比1：（5～6）加水搅拌均匀，调pH值至8～10，分层，取有机层，加入无水硫酸镁搅拌脱水，过滤，向滤液中加入三苯基磷和咪唑，降温至-10～0℃，然后加入碘，反应2～3h，加入亚硫酸钠溶液，静止分层，取下层有机相加入无水硫酸镁脱水，过滤取滤液，经真空浓缩，得到20-哌啶基-23-碘-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯（式3）；

上述20-哌啶基-23-羟基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯、三苯基磷、咪唑、碘摩尔比为：1:（1～3）:（1～3）:（1～3）；

（4）将步骤（3）制得的20-哌啶基-23-碘-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯按质量比1:(5～6)溶于乙酸乙酯，然后加入哌啶和碳酸钠，升温至77～79℃，回流反应5～6h，过滤取滤液，加入与乙酸乙酯等体积的水，调pH值至3.5～5.0，分层，取水相，氢氧化钠溶液调pH值至10～11，析晶，过滤后，滤饼加入10倍水中，盐酸调pH值至3.5～5.0，溶解后，氢氧化钠调pH值至8～10，二次析晶，过滤制得20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯化合物（式4）；制得产品的纯度大于98%，产品收率达到58.7%。

上述20-哌啶基-23-碘-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯、哌啶、碳酸钠的摩尔比为1:（1～2）:（3～6）。

根据本发明优选的，所述步骤（1）中，酒石酸泰乐菌素与水质量比为1:18；酒石酸泰乐菌素、硫酸摩尔比为：1:6。

根据本发明优选的，所述步骤（1）中的酸为硫酸，硫酸的质量浓度为40%。

根据本发明优选的，所述步骤（2）、（3）和（4）中，用5mol/L或2mol/L的氢氧化钠溶液和4mol/L的盐酸调pH值。