[发明专利]三取代咪唑并二氮杂萘酮化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及1,3,5-三取代-1H-咪唑并[4,5-h]1,6-二氮杂萘-2(3H)-酮化合物、其异构体及药学上可接受的盐，其制备方法和用途以及包含所述化合物的组合物。本发明还涉及所述化合物、其异构体及药学上可接受的盐及含有其的组合物作为多靶点蛋白激酶抑制剂在制备用于治疗肿瘤疾病等与蛋白激酶特别是c-Met有关的疾病的药物中的用途。 

背景技术

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，以细胞或变异细胞异常增殖和向周围组织转移为特点，人类因恶性肿瘤而引起的死亡居于所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治疗(化学治疗)等，但是很大程度上仍以化学治疗为主，尤其是针对肿瘤发生机制中的关键酶设计的靶向性抗肿瘤药物的问世，使得化学治疗能成功地治愈病人或明显地延长病人的寿命。 

近年来，酪氨酸蛋白激酶(Protein tyrosine kinase,PTK)作为靶向性抗肿瘤药物的靶标，已引起药物学家广泛的兴趣。酪氨酸蛋白激酶是信号传递过程中的重要因子，参与一系列细胞功能，与细胞生长、分化、增殖密切相关[Microsc Res Tech.2003Jan 1;60(1):70-75]，它可以催化ATP的γ磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使酚羟基磷酸化。许多癌症基因的表达产物也都具有PTK活性，很多恶性转化细胞中的PTK活性远远高于正常细胞。因此若能抑制PTK活性，就有可能阻断肿瘤细胞的生长。PTK已经成为引人注目的抗肿瘤药物新靶点[Curr Drug Targets.2003,Feb;4(2):113-121]。 

靶向PTK的抗肿瘤药在最近十年取得了长足进步，Gleevec、Iressa和Crizotinib先后被美国FDA批准上市，充分证明了受体酪氨酸激酶是一个有效的抗肿瘤药物靶点，而且多靶点酪氨酸激酶抑制(multiple targeted tyrosine kinase inhibition)也成为非常富有前景的肿瘤治疗新策略[European J.Cancer.2006,Jun;42,1351-1356]。因为绝大部分肿瘤都不是依靠一条信号传导途径来维持其生长和存活，所以，多靶点药物可以抑制多重信号传导途径或一条信号传导途径的多步骤，不但具有协同作用，而且不易诱导肿瘤细胞产生耐药性。这 一分子靶向肿瘤药物治疗的新概念也获得了成功的临床证据，如新近被FDA批准上市的治疗晚期非小细胞肺癌的药物Crizotinib就是同时靶向c-Met和ALK等多种蛋白激酶的多靶点药物。 

文献报道的酪氨酸激酶抑制剂多是嘧啶或喹唑啉结构的衍生物，本发明的1H-咪唑并[4,5-h]1,6-二氮杂萘-2(3H)-酮类化合物是一类新结构的多重激酶抑制剂，表现出对c-Met、FGFR、Abl、Lck、KDR、IGF-1α、ALK等激酶的抑制活性，而且能够有效抑制相关肿瘤细胞系如BaF3-TPR-Met的细胞生长。 

与本发明相关的专利文献如下列出： 

WO98/13350中披露了一系列喹啉类血管内皮生长因子抑制剂。其中也包括1,8-二氮杂萘类衍生物，例如该专利中的实施例53：2-乙酰氨基-5-(2-氟-5-羟基-4-甲基苯胺)-1,8-二氮杂萘。 

WO99/32450中披露了4-羟基喹啉-2-羧酸胺衍生物用于治疗疱疹病毒感染。 

WO98/11073中披露了8-羟基喹啉-7-羧酸胺衍生物用于治疗疱疹病毒感染。 

WO02/30931中披露了8-羟基-1,6-二氮杂萘-7-碳酰胺类化合物用于治疗HIV-1病毒感染。 

CN2008102000645.4中披露了5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物用于治疗乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌。 

CN201010615647.7中披露了5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物及其二聚体化合物用于治疗乳腺癌、卵巢癌、恶性黑色素瘤、皮肤鳞癌、结肠癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、急性髓性白血病和前列腺癌。 

发明内容

本发明的一个目的是提供一种由下面通式I所示的1,3,5-三取代-1H-咪唑并[4,5-h]1,6-二氮杂萘-2(3H)-酮化合物、其异构体及药学上可接受的盐， 

其中，