[发明专利]一种纳米混悬液包油-油包固制备微球的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药技术领域的微球及其制备方法，尤其涉及一种纳米颗粒混悬液包油-油包固(S/O/S)制备微球的方法。 

背景技术

制药行业从药物发现，到临床的应用，最后一个环节是药物制剂。其中有一部分药物需要长期给药才能治愈；还有一部分需要靶向等局部给药。要达到这些目的，原料药必须要制备成相应的剂型。例如需要长期给药但在体内的半衰期短的药物，宜制备成缓释长效剂型；对于一些肿瘤的治疗，需要一些药物靶向于病照，例如靶向于肿瘤血管的栓塞微球制剂等。 

关于微球制剂的制备方法，Meng Shi等(Journal of Controlled Release，89(2003)，167-177]报道了利用W/O/W方法把牛血清白蛋白(BSA)和环孢霉素A(CyA)包封在PLGA/PLA壳-核微球里，其利用W/O/W最见的复乳法来制备双层微球，而复乳法的油水界面是公认的蛋白杀手，容易导致水溶性的蛋白在该界面的聚集，同样致使包封率不高，存在不完全释放和突释等缺陷。Morita T.等(Journal of Controlled Release，69(2000)，435-444)用聚乙二醇作为蛋白微粉化的赋形剂(即表面活性剂)，然后用水包油-油包固体的方法把蛋白微囊包在生物可降解的微球里，该文献虽然利用新S/O/W乳化法制备载蛋白微球，但只是改变了表面活性剂，将以前报道较多的PVA，改为PEG。这种改变仍不能克服包封率低，及疏水性表面所引起的局部微囊化及炎症的缺点。 

发明内容

本发明的目的是提供一种纳米颗粒混悬液包油-油包固制备微球的方法及其制品，以解决现有技术中微球制剂包封率低、疏水性表面会引起局部微囊化及炎症的缺点。 

本发明的技术方案如下： 

一种纳米颗粒混悬液包油-油包固制备微球的方法，包括如下步骤： 

(1)将药物或药物和药用辅料制备成药物颗粒，所述药物在药物颗粒中的重量百分比为0.1％-100％，较优的为10％-60％； 

(2)将药物颗粒与聚合物按照重量比为1∶1-100分散在浓度为5％-99.98％(w/w)的聚合物有机溶液中形成均匀的混悬液，即油包固(S/O)乳液；其中聚合物有机溶液的浓度以5％-30％(w/w)为佳，分散方式可选择乳化、涡旋或超声等，分散时间较佳为1-5分钟； 

(3)将步骤(2)形成的油包固(S/O)乳液滴加到重量百分比浓度为1％-80％的纳米颗粒混悬液中或添加有0.5％-20％(w/w)表面活性剂的1％-80％(w/w)的纳米颗粒混悬液中乳化，形成纳米混悬液包油-油包固(S/O/S)复乳；其中纳米颗粒浓度以20-70％为佳，加入方式可为滴加、一次性加入、喷雾方式加入或倒入等；乳化方式可选择乳化、涡旋或超声等，乳化时间为0.1-5分钟； 

(4)将所述纳米混悬液包油-油包固(S/O/S)复乳转移到浓度为1％-10％(w/w)无机盐溶液固化1-4h，该无机盐可选自氯化钠、氯化钾、硝酸钾或碳酸钠等，转移方式可为滴加、一次性加入、喷雾方式加入或倒入等； 

(5)将步骤(4)所得样品进行离心，收集微球，并洗涤所得微球，之后冻干得到表面自组装有纳米颗粒的微球，通常洗涤时可采用水、乙醇或乙醇和水的混和液进行洗涤3-5次。 

较佳地，所述药物颗粒选自亲水性的药物颗粒，药物载入到药物辅料中制备的颗粒，或疏水性的药物通过制剂的方法制备成的不溶于有机溶剂的颗粒中的一种； 

所述药物颗粒的粒径为0.2-10μm，优选0.5-5μm。 

较佳地，所述药物包括小分子药物和大分子药物，所述小分子药物为化学药物，所述大分子药物为生物大分子药物，其中在上述步骤(1)中制备药物颗粒时，对于小分子药物可以采用常规的碾磨法、沉淀法、粉碎法或造粒法；对于大分子药物可以采用水相-水相乳液法、低温喷雾干燥法、相分离法、超临界法或金属离子与生物大分子形成复合物的方法； 

所述小分子药物选自肿瘤化疗类药物或抗生素类药物，其中肿瘤化疗类药物选自阿霉素、环磷酰胺、更生霉素、博莱霉素、柔红霉素、表阿霉素、丝裂霉素、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡铂、卡莫司汀(BCNU)、司莫司汀、顺铂、依托泊苷、喜树碱及其衍生物、苯芥胆甾醇、紫杉醇及其衍生物、多西紫杉醇及其衍生物、长春碱、长春新碱、它莫西芬、依托泊苷、哌泊舒凡、环磷酰胺或氟他胺及其衍生物中的一种；抗生素类药物选自环孢素、左氧氟沙星、氧氟沙星、或盐酸依匹斯汀中的一种。