[发明专利]用于合成苯并茚前列腺素的中间体和其制备

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备式1的环戊酮的新颖方法， 

所述环戊酮适用于制备苯并茚前列腺素。本发明还涉及由所述方法制备的新颖环戊酮。 

背景技术

Flolan(依前列醇(Epoprostenol))是被食品和药物管理局(Food and Drug Administration)批准用于治疗肺高血压的第一种药物。然而，依前列醇极不稳定并且通常具有约3~5分钟的半衰期，并且需要通过连续静脉内投药来投予以及储藏在较低温度下。苯并茚前列腺素(例如UT15(曲前列尼尔(Treprostinil)))是依前列醇的衍生物并且是新的一类用于治疗肺高血压的药物。苯并茚前列腺素更稳定并且因此在利用中相比于依前列醇更便利并且更安全。 

如流程1中所示，式1a的环戊酮是用于合成苯并茚前列腺素(例如UT15)的重要中间体(四面体通讯(Tetrahedron Letters),(1982),23(20),2067-70)： 

流程1 

然而，如流程2中所示，式1a的环戊酮的合成应以中间体B开始并且经历八个步骤(有机化学杂志(J.Org.Chem.),第43卷,第11期,1978)，并且将涉及20个以上化学步骤，包括合成中间体B的步骤。这种合成极其复杂并且仅达到低产量。 

流程2 

因此，行业中需要涉及较少步骤并且操作更便利的用于制备式1的环戊酮以及苯并茚前列腺素的方法。 

发明内容

本发明提供制备光学活性环戊酮1的新颖方法和新颖环戊酮。 

本发明还提供制备苯并茚前列腺素的新颖方法和苯并茚前列腺素的新颖中间体。 

 

具体实施方式

I.定义

本文中使用的术语“烷基”是指含有1到30个碳原子的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基等；或具有3到10个碳原子的环状饱和烃基，例如环丙基、环戊基、环己基、薄荷基等。 

本文中使用的术语“低级烷基”是指含有1到6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。 

本文中使用的术语“芳基”是指单环或多环芳香族烃基，例如苯基、萘基、蒽基、菲基等。芳基可任选地经一个或一个以上取代基取代，取代基包括(但不限于)卤素、烷氧基、硫烷氧基、烷基和芳基。 

本文中使用的术语“芳烷基”是指含有1到20个碳原子和一个或一个以上如上所述的芳基的直链或支链烃，例如苄基、二苯甲基、芴基甲基等。 

上述烷基、芳基和芳烷基各自可任选地经一个或一个以上选自由以下组成的群组的取代基取代：卤素、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫烷氧基、硫芳氧基、烷氨基、芳氨基、氰基、硝基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氨基羰基、烷氨基羰基、以及羰基或选自由吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吗啉基、噁唑啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基等组成的群组的杂环基团。 

在贯穿本说明书提供的化合物的描述中，加粗锥形线 表示取代基在β方向中(在分子平面或页面上方)，并且间断火炬线 表示取代基在α方向中(在分子平面或页面下方)。 

II.本发明的描述

式1的环戊酮