[发明专利]一种高纯度伊拉地平的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，涉及一种高纯度伊拉地平的制备方法。

背景技术

伊拉地平（Isradipine）结构式如下：

伊拉地平是一种二氢吡啶类钙拮抗药，对血管的选择性高，能舒张外周血管、冠状血管和脑血管，对心脏的作用较小，仅抑制窦房结的自发活动，用于高血压、冠心病和心绞痛，也可用于充血性心力衰竭。

美国专利US4466972公开了伊拉地平的合成方法，该方法采用“一锅法”制备伊拉地平，该方法无法对中间体进行质量控制，因此制备的产物含有一定量的下式同系物杂质，且同系物杂质不易去除，其杂质结构如下:

上式中，R₁，R₂同时或分别为甲基，乙基及异丙基。将所述同系物杂质与伊拉地平分开极为困难，导致无法有效纯化伊拉地平。

申请号为200810205014.1的中国专利申请公开了一种制备伊拉地平的方法。该方法中采用乙酰乙酸甲酯、3-氨基巴豆酸异丙酯、4-甲醛基苯并呋咱一锅法制备伊拉地平。由于3-氨基巴豆酸异丙酯熔点较低，常温下为液体，因此无法在常温下得到固体，因此该方法中制备3-氨基巴豆酸异丙酯采用乙酰乙酸异丙酯与醋酸铵反应，通过洗涤，浓缩，蒸馏收集馏分的方法制备得到。该方法制备的乙酰乙酸异丙酯后处理较为繁琐。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术存在的不足，提供一种工艺稳定、操作简便，产品质量稳定，纯度高、收率高的制备高纯度伊拉地平的方法。

为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种高纯度伊拉地平的制备方法，包括以下步骤：

A、在惰性溶剂中，将比例为1:1～3的4-甲醛基苯并呋咱、乙酰乙酸异丙酯在催化剂存在下进行脱水缩合形成2-乙酰基-3-苯并呋咱-4-基-丙烯酸异丙酯，即式2化合物

；

B、对乙酰乙酸甲酯进行氨解，形成3-氨基巴豆酸甲酯，即式4化合物

；

C、将步骤A得到的2-乙酰基-3-苯并呋咱-4-基-丙烯酸异丙酯与步骤B得到的3-氨基巴豆酸甲酯按照比例1:1～1.5在惰性溶剂中进行反应，形成伊拉地平

。

作为优选方式，所述步骤A中，惰性溶剂选自乙醇，异丙醇或叔丁醇中的一种或两种。

作为优选方式，所述步骤A中，催化剂选自浓盐酸、浓硫酸、PPA/浓硫酸或乙酸酐/浓硫酸，催化剂与4-甲醛基苯并呋咱的比例为：1:10～3。

作为优选方式，所述步骤C中，惰性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中的一种或多种。

作为优选方式，所述步骤A中，反应温度为-10～10℃，反应时间为0.5～10小时。

进一步优选，所述步骤A中，反应温度为0～5℃，反应时间为1～2小时。

作为优选方式，所述步骤B中，反应温度为-10～20℃，反应时间为1～10小时。

进一步优选，所述步骤B中，反应温度为-5～5℃，反应时间为2～5小时。

作为优选方式，所述步骤C中，反应温度为0～80℃，反应时间为6～48小时。

进一步优选，所述步骤C中，反应温度为20～30℃，反应时间为16～24小时。

本发明人经过深入而广泛的研究，改进了现有的伊拉地平制备工艺，从而可高效、简便的制备高纯度的伊拉地平。

在本发明中，术语“伊拉地平”指结构如下式I表示化合物，还可包括式I化合物的药学上可接受的盐：

（I）

本发明的伊拉地平制备方法可用以下流程表示：

下面更具体的描述本流程：

A、将4-甲醛基苯并呋咱与乙酰乙酸异丙酯在催化剂存在下低温脱水形成2-乙酰基-3-苯并呋咱-4-基-丙烯酸异丙酯。（化合物2）

在该步骤中，所使用的催化剂优选为浓硫酸或乙酸酐-浓硫酸。

反应温度没有特别限制，通常为-10～10℃，较佳的为0～5℃。

反应时间没有特别限制，通常为0.5～10小时，较佳的为1～2小时。

B、对乙酰乙酸甲酯进行氨解，形成3-氨基巴豆酸甲酯。（化合物3）

在该步骤中，反应温度没有特别限制，通常为-10～20℃，较佳的为-5～5℃。

反应时间没有特别限制，通常为1～10小时，较佳的为2～5小时。