[发明专利]一种水溶性多烯紫杉醇化合物的制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明属于有机合成和药物领域，具体涉及一种用于治疗恶性肿瘤的水溶性多烯紫杉醇化合物、含水溶性多烯紫杉醇化合物的药用组合物、制备方法及用途，特别是涉及通过将多烯紫杉醇与三乙烯四胺六乙酸酐反应得到多羧基化合物I，多羧基化合物I与碱水溶液成盐得到水溶性多烯紫杉醇化合物，以及此水溶性多烯紫杉醇化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

多烯紫杉醇又称多西他赛，是由欧洲红豆杉叶中的提取物10-去乙酰基浆果赤霉素III经结构修饰得到的半合成紫杉醇类似物。1998年获美国FDA批准，进入美国市场。多烯紫杉醇的细胞作用机理与紫杉醇相同，但在相同的毒性剂量下多烯紫杉醇在细胞内浓度比紫杉醇高三倍，抗微管解聚能力较紫杉醇高一倍，抗肿瘤谱也较紫杉醇更广。多烯紫杉醇属脂溶性药物，其水溶性略大于紫杉醇，但也只有6-7μg/mL，多烯紫杉醇注射剂采用吐温-80作为溶剂，由于吐温-80具有溶血性，且黏性大，用药前需提前给予抗过敏药物以预防不良反应的发生，故而给临床用药带来很大的不便。因此，通过化学结构的改造修饰，获得易溶于水，抗肿瘤活性高、毒副作用低的新型多烯紫杉醇衍生物具有十分重要的意义。

现有的解决多烯紫杉醇水溶性难题的方法包括改变剂型和化学结构修饰两大方面。其中，改变剂型的方法包括制备多烯紫杉醇脂质体、多烯紫杉醇微乳、多烯紫杉醇微球和多烯紫杉醇纳米粒等。化学结构修饰的方法有在2’-羟基、7-羟基和10-羟基位置上引入苹果酸、氨基酸、磺酸和磷酸等助溶小分子基团，亦有将多烯紫杉醇结合在聚乙二醇、环糊精等水溶性高分子载体上。但上述结构修饰方法目前仍存在许多问题，如：合成方法复杂、分离纯化手段要求高、产物不稳定易析出、收率低等，导致水溶性多烯紫杉醇的制备仅停留在实验室小试阶段，根本无法进行大规模的工业化生产。因此，继续开发易于工业化生产、高效低毒的新型水溶性多烯紫杉醇化合物，具有重要的学术价值和社会意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有水溶性的多烯紫杉醇化合物。

本发明的第二个目的是提供一种水溶性多烯紫杉醇化合物的制备方法。

本发明的第三个目的是提供一种药物组合物，其中包含作为活性成分的水溶性多烯紫杉醇化合物和药学上可接受的载体。

本发明的第四个目的是提供一种新的水溶性多烯紫杉醇化合物及其药物组合物作为抗肿瘤药物的用途。

本发明的技术方案概述如下：

多羧基化合物I具有下述结构：

其中

水溶性多烯紫杉醇化合物为多羧基化合物I的钠盐或钾盐。

水溶性多烯紫杉醇化合物的制备方法，其特征是①将多烯紫杉醇与三乙烯四胺六乙酸酐在碱性催化剂催化下反应得到多羧基化合物I；②多羧基化合物I与碱水溶液成盐得到上述水溶性紫杉醇化合物。所述多羧基化合物I具有下述结构：

其中

上述方法优选的是：按比例将0.2-0.5g多烯紫杉醇和0.2-0.6g的三乙烯四胺六乙酸酐溶于80-200mL二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺中，在碱性催化剂催化下，室温搅拌反应12-96小时，反应完毕加入160-320mL无水乙醚，静置待沉淀析出完全后，重结晶，过滤得到粗品，依次用二氯甲烷，乙醇洗涤，得到多羧基化合物I；②多羧基化合物I与1∶1-1∶5摩尔比的0.1M碱水溶液成盐，经冷冻干燥得到所述水溶性多烯紫杉醇化合物。

所述碱性催化剂为三乙胺、4-二甲氨基吡啶至少一种。所述碱水溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸氢钾水溶液。

本发明的一种含水溶性多烯紫杉醇化合物的药物组合物是将水溶性多烯紫杉醇化合物配制成用于静脉注射的液体制剂如：冻干粉针、注射液、大小输液或静脉滴注液等。所述水溶性多烯紫杉醇化合物是多羧基化合物I的钠盐或钾盐，多羧基化合物I的结构为

其中

一种水溶性多烯紫杉醇化合物及其药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的水溶性多烯紫杉醇化合物制备方法简便、快速、收率高(大于75％)，适宜于大规模的工业化生产。多烯紫杉醇经此方法结构修饰后，化学性质稳定，水溶性提高近千倍，同时毒性较原料降低(LD₅₀＝196.34mg/kg)，且具有较好的生物利用度和抗肿瘤效果。

附图说明

图1为本发明实施例1多羧基化合物I的紫外光谱。

图2为本发明实施例1多羧基化合物I的红外光谱。