[发明专利]1-甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰YIGS肽、其合成、纳米结构、抗血栓作用和应用

权利要求书

1. 通式I代表的1-甲基-β-咔啉-3-甲酰YIGS肽, 特征在于肽链中的AA为Arg 或Lys。

2. 制备权利要求1的1-甲基-β-咔啉-3-甲酰YIGS肽, 特征在于肽链中的AA为Arg 或Lys, 的方法, 该方法由以下步骤构成:

(1) 在二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基苯并三唑(HOBt)存在下采用液相法制备Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Arg(NO₂)-OBzl和Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)- Lys(Z)-OBzl;

(2)  在氯化氢-乙酸乙酯溶液中将Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Arg(NO₂)-OBzl和Boc-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl脱除Boc, 生成HCl·Tyr-Ile-Gly- Ser(Bzl)-Arg(NO₂)-OBzl和HCl·Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)- Lys(Z)-OBzl;

(3) 在稀硫酸中, 室温下, L-Trp与乙醛反应12 h直接生成(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸, 并以无色固体的形态从反应液中沉淀析出;

(4)  将(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯化, 生成(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯;

(5)  将(1S,3S)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯氧化, 生成1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯;

(6)  将1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯皂化, 生成1-甲基-β-咔啉-3-羧酸;

(7)  在DCC和HOBt存在下将1-甲基-β-咔啉-3-羧酸的3-羧基与HCl·Tyr-Ile-Gly- Ser(Bzl)-Arg(NO₂)-OBzl和HCl·Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)- Lys(Z)-OBzl偶联生成1-甲基-β-咔啉-3-甲酰-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Arg(NO₂)-OBzl和1-甲基-β-咔啉-3-甲酰-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)-Lys(Z)-OBzl;

 (8) 在三氟乙酸中, 在三氟甲磺酸存在下将1-甲基-β-咔啉-3-甲酰-Tyr-Ile- Gly-Ser(Bzl)-Arg(NO₂)-OBzl和1-甲基-β-咔啉-3-甲酰-Tyr-Ile-Gly-Ser(Bzl)- Lys(Z)-OBzl脱保护基生成1-甲基-β-咔啉-3-甲酰-Tyr-Ile-Gly- Ser-Arg和1-甲基-β-咔啉-3-甲酰-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys。

3. 权利要求1的1-甲基-β-咔啉-3-甲酰YIGS肽, 其肽链中的AA为Arg或Lys, 在水溶液中生成的纳米球, 特征在于在10^-11 M时1-甲基-β-咔啉-3-甲酰-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg生成的纳米球的直径为52 - 85 nm,1-甲基-β-咔啉-3-甲酰-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys生成的纳米球的直径为32 - 100 nm。

4. 权利要求1的1-甲基-β-咔啉-3-甲酰YIGS肽, 其肽链中的AA为Arg或Lys, 的抗血小板聚集活性, 特征在于它们对血小板活化因子, 凝血酶和花生四稀酸诱导的血小板聚集的强抑制作用。

5. 权利要求1的1-甲基-β-咔啉-3-甲酰YIGS肽, 其肽链中的AA为Arg或Lys, 的抗血栓活性, 特征在于有效剂量低达0.001 nmol/kg。

6. 权利要求1的1-甲基-β-咔啉-3-甲酰YIGS肽, 其肽链中的AA为Arg或Lys, 在制备抗血栓剂中的应用。