[发明专利]拉米夫定的制备方法

权利要求书

1.合成拉米夫定的方法，该方法包括以下步骤：

A)在冷却下在由100重量份的5S-胞嘧啶-1’-基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1’R,2’S,5’R)薄荷酯在水中形成的水溶液中缓慢地滴加作为还原剂的硼氢化钠或钾-氢氧化钠或钾水溶液，滴加完成之后保持反应温度在5℃～15℃条件下在搅拌下进行还原反应10-20小时而获得含有拉米夫定产物的混合物，其中在硼氢化钠(或钾)-氢氧化钠(或钾)水溶液中硼氢化钠(或钾):氢氧化钠(或钾)摩尔比=30:1~60:1；

B)对于步骤A)中获得的含有拉米夫定产物的混合物进行分离和提纯，获得拉米夫定产物：(2R,5S)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮。

2.根据权利要求1的方法，其中进一步包括以下步骤：

C)分析所得拉米夫定产物中杂质A即(2R,5S)-5-(4-氨基-2-酮嘧啶-1(2H)-基)-1,3-氧硫杂戊环-2-羧酸的含量。

3.根据权利要求1或2的方法，其中在步骤B)中的分离包括萃取除去有机相，剩下的水相进行减压蒸馏得到油状物，在步骤B)中的提纯包括所得油状物用异丙醇重结晶得到白色结晶固体拉米夫定产物。

4.根据权利要求3的方法，其中以上所述的硼氢化钠(或钾):氢氧化钠(或钾)摩尔比=35:1~55:1。

5.根据权利要求3或4的方法，其中以上所述的还原反应时间是12-18小时。

6.根据权利要求1－5中任何一项的方法，其中相对于100重量份的5S-胞嘧啶-1’-基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1’R,2’S,5’R)薄荷酯，硼氢化钠(或钾)的用量(按硼氢化钠或硼氢化钾固体计算)是10-30重量份。

7.根据权利要求1－6中任何一项的方法，其中在进行还原反应的过程中pH值保持在pH8-pH10之间。

8.根据权利要求2-7中任何一项的方法，其中分析拉米夫定产物中杂质A即(2R,5S)-5-(4-氨基-2-酮嘧啶-1(2H)-基)-1,3-氧硫杂戊环-2-羧酸的含量的步骤C)包括下面的子步骤：

S1、以5S-胞嘧啶-1’-基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1’R,2’S,5’R)薄荷酯为原料，一步水解合成得到杂质A，所述杂质A为(2R,5S)-5-(4-氨基-2-酮嘧啶-1(2H)-基)-1,3-氧硫杂戊环-2-羧酸；

S2、对步骤S1得到的拉米夫定杂质A通过高效液相色谱法(HPLC)进行定位，该杂质A在甲醇-0.025mol/L醋酸铵溶液(PH3.9±0.1)(5:95)色谱条件下与拉米夫定主峰相对保留时间为0.36~0.45；

S4、然后以步骤S1得到的拉米夫定酸为对照品，对于以上所述的步骤B中获得的拉米夫定产物进行高效液相色谱测试，按照外标法计算得出拉米夫定产物中杂质A的含量。

9.根据权利要求8的方法，其中步骤S1是如下进行的：将5S-胞嘧啶-1’-基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1’R,2’S,5’R)薄荷酯、氢氧化钠在溶剂中反应，经萃取分离获得水相、酸化沉淀、抽滤、重结晶得到拉米夫定杂质A，为白色结晶性粉末。

10.分析拉米夫定产物中杂质A即(2R,5S)-5-(4-氨基-2-酮嘧啶-1(2H)-基)-1,3-氧硫杂戊环-2-羧酸的含量的方法，它包括下面的步骤：

S1、以5S-胞嘧啶-1’-基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1’R,2’S,5’R)薄荷酯为原料，一步水解合成得到杂质A，所述杂质A为(2R,5S)-5-(4-氨基-2-酮嘧啶-1(2H)-基)-1,3-氧硫杂戊环-2-羧酸；

S2、对步骤S1得到的拉米夫定杂质A通过高效液相色谱法(HPLC)进行定位，该杂质A在甲醇-0.025mol/L醋酸铵溶液(PH3.9±0.1)(5:95)色谱条件下与拉米夫定主峰相对保留时间为0.36~0.45；

S3、以5S-胞嘧啶-1’-基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1’R,2’S,5’R)薄荷酯(简称CME)为原料，合成拉米夫定产物；

S4、然后以步骤S1得到的拉米夫定酸为对照品，对于以上S3中获得的拉米夫定产物进行高效液相色谱测试，按照外标法计算得出拉米夫定产物中杂质A的含量。