[发明专利]布雷菲德菌素A的羟基磷酸氨基酸酯类衍生物及其制备方法和应用

权利要求书

1.布雷菲德菌素A的羟基磷酸氨基酸酯类衍生物，其特征在于，

所述布雷菲德菌素A的羟基磷酸氨基酸酯类衍生物的结构式为：

2.如权利要求1所述的布雷菲德菌素A的羟基磷酸氨基酸酯类衍生物，其特征在于，

所述布雷菲德菌素A的羟基磷酸氨基酸酯类衍生物包括(+)-Brefeldin A-4,7-二羟基磷酸氨基酸酯、(+)-Brefeldin A-4-羟基磷酸氨基酸酯和(+)-Brefeldin A-7-羟基磷酸氨基酸酯；

所述(+)-BrefeldinA-4,7-二羟基磷酸氨基酸酯的结构式为：

其中，R是氢，甲基，异丙基，或苄基；

所述(+)-Brefeldin A-4-羟基磷酸氨基酸酯的结构式为：

其中，R是氢，甲基，异丙基，或苄基；

所述(+)-Brefeldin A-7-羟基磷酸氨基酸酯的结构式为：

其中，R是氢，甲基，异丙基，或苄基。

3.如权利要求2所述的(+)-Brefeldin A-4,7-二羟基磷酸氨基酸酯的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

a）冰水浴，惰性气体保护下，将(+)-Brefeldin A、磷酰化氨基酸和4-二甲氨基吡啶溶解于第一有机溶剂中，所述(+)-Brefeldin A、磷酰化氨基酸和4-二甲氨基吡啶的摩尔配比1∶4∶0.1；

b）在冰浴条件下，将二环己基碳二亚胺的有机溶剂加入步骤a）所得的混合物中，反应后，得4,7-二羟基磷酸氨基酸酯-(+)-Brefeldin A；

c）步骤b）反应后，过滤掉不溶物，减压，浓缩，除去有机溶剂，产物质量用5%的第二有机溶剂溶解，进行硅胶柱层析分离，得到4,7-二羟基磷酸氨基酸酯-(+)-Brefeldin A。

4.如权利要求3所述的(+)-Brefeldin A-4,7-二羟基磷酸氨基酸酯的合成方法，其特征在于在步骤a）中，所述第一有机溶剂选自二氯甲烷、DMF中的一种；所述磷酰化氨基酸选自磷酰化甘氨酸、磷酰化丙氨酸、磷酰化缬氨酸、磷酰化苯丙氨酸中的一种；

在步骤b）中，所述二环己基碳二亚胺的有机溶剂可选自二氯甲烷、DMF中的一种；

在步骤c）中，所述第二有机溶剂可选自二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、氯仿中的一种。

5.如权利要求2所述的(+)-Brefeldin A-4-羟基磷酸氨基酸酯的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

a）将(+)-Brefeldin A、咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷在第一有机溶剂中反应后，再加入第二有机溶剂后，洗涤，有机相减压浓缩，剩余物柱层析分离得到7-O-叔丁基二甲基硅(+)-Brefeldin A；

b)在惰性气体保护下，将步骤a）得到的7-O-叔丁基二甲基硅(+)-Brefeldin A、磷酰化氨基酸和4-二甲氨基吡啶在第二有机溶剂中形成混合物，冰浴下，加入二环己基碳二亚胺的第三有机溶剂，反应后，过滤除掉不溶物，减压浓缩，柱层析分离得到纯的7号位叔丁基二甲基硅保护的(+)-Brefeldin A-4-羟基磷酸氨基酸酯；

c）将7-O-叔丁基二甲基硅-(+)-Brefeldin A-4-O-磷酸氨基酸酯溶解在第四有机溶剂中，再加入碘单质，反应后，再加入硫代硫酸钠，直到溶液变为澄清，然后加入第五有机溶剂，再洗涤，有机相减压浓缩，剩余物柱层析分离得到(+)-Brefeldin A-4-羟基磷酸氨基酸酯。