[发明专利]3－烷氧基取代－2－吡嗪甲酰氨类化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及吡嗪甲酰氨类化合物、其制备方法及其用于制备抗病毒药物的用途。 

背景技术

3－氧代－3，4－二氢－2－吡嗪甲酰氨（T1105）和6－氟3－氧代－3，4－二氢－2－吡嗪甲酰氨（T705）（见下式）是一类病毒的RNA聚合酶抑制剂，具有较好的抗病毒作用。 

据报道，T705单独使用或与神经氨酸酶抑制剂，例如磷酸奥司他韦，联合使用，有很好的对抗流感病毒作用（Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2007,Vol.51,No.3,845－851；Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2010,p.126133，PCT专利：WO2000010569）。T1105在体内和体外模型中表现出非常好的对抗口蹄疫病毒的作用（PCT专利：WO20071139081）。此外T705对其它RNA病毒所致疾病也有很好的疗效。例如,T705对小鼠模型的西方型马脑炎有治疗作用（Antiviral Research 82(2009)169 171）；T705对仓鼠 的黄热病有治疗作用（Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2009,p.202 209）；T705在体内和体外对沙粒病毒和布尼亚病毒感染引起的疾病有治疗作用（Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2007,p.3168 3176）。T705对被西尼罗病毒感染的啮齿类动物有治疗作用（Antiviral Research 80(2008)377 379）；T705对静脉病毒感染有治疗作用（Antiviral Research 86(2010)121 127）。 

3－氧代－3，4－二氢－2－吡嗪甲酰氨（T1105）和6－氟3－氧代－3，4－二氢－2－吡嗪甲酰氨（T705）具有类似的结构和作用机制，在体内都可以转化为相应的核苷三磷酸的形式，通过模拟鸟苷三磷酸（GTP）竞争性地抑制病毒RNA聚合酶而发挥抗病毒作用（ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2005,Vol.49,No.3，p.981 986）。 

尽管T1105和T705在体外模型中有很好的抗病毒作用，但是这两个化合物都存在一些不良的药代动力学性质，不利于它们药效的发挥。例如T1105的口服吸收很差，体内消除也很快，其在体外表现出很好的抗口蹄疫病毒的活性，IC50为1.6ug/mL，但是猪口服给药，每天两次，要达到200mg/Kg的剂量才能达到理想的抗口蹄疫的效果。T705的口服吸收很好，但是消除较快，存在半衰期短的问题，导致其用药剂量较大，每天口服剂量为800mg－2400mg。 

发明内容

为了克服3－氧代－吡嗪－2－甲酰氨类化合物T1105和T705存在的生物利用度不高、半衰期短等不良的药代动力学性质，本发明提供了具有通式I结构的6－R₁－3－O—R₂－2－吡嗪甲酰氨类化合物，此类化合物在体内可转化为T1105或T705的形式而发挥抗病毒的作用，同时可明显提高化合物的口服生物利用度，并延长化合物在体内的作用时间。 

本发明的第一方面涉及具有通式I结构的化合物、其可药用的盐或溶剂化物， 

其中 

R₁代表氢或卤素；所述卤素为氟、氯、溴或碘； 

R₂选自：烷基；烷氧基取代的烷基；环烷基；芳香基取代的烷基或带有取代基团的芳基取代的烷基，所述取代基选自烷氧基、烷基、环烷基、卤素、硝基、腈基、羟基或氨基等，优选烷氧基；苯基或取代的苯基，所述取代基选自烷氧基、烷基、环烷基、卤素、硝基、腈基、羟基或氨基等，优选烷氧基。 

根据第一方面的化合物、其可药用的盐或溶剂化物，所述烷基为C_1-10烷基，是具有1～10个碳原子的直链或支链烷基，例如为C_1-6烷基，所述烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、正己基、正辛基等； 

所述环烷基是指饱和或不饱和的但是非芳香族的具有3至12个碳原子且具有一个或多个环的环状烷基，例如为C_3-6环烷基，所述环烷基包括例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、环己烯基等，优选环戊基和环己基；