[发明专利]N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((2-氟-4-(2-氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲的晶型A及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((2-氟-4-(2-氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲的晶型A及其制备方法。

背景技术

血管内皮生长因子(VEGF)是肿瘤血管生成过程中最重要的细胞生长因子，肿瘤血管对VEGF高度敏感，在很多肿瘤细胞中VEGF mRNA浓度显著地高于正常细胞，这些肿瘤包括肺癌(Mattern et al.Br.J Cancer 1996，73，93，1)，甲状腺癌(Viglietto et al.Oncogene 1995，11，1569)，乳腺癌(Brown et al.Human Pathol.1995，26，86)，胃腸癌(Brown et al.Cancer Res.1993，53，4727；Suzuki et al.Cancer Res.1996，56，3004)，肾癌和膀胱癌(Brown et al.Am.J Palhol.1993，143L1255)，卵巢癌(Olson et al.Cancer Res.1994，54，1255)，宫颈癌(Guidi et al.J Nat’l Cancer30 Inst.1995，87，12137)、以及血管肉瘤(Hashimoto et al.Lab.lnvest.1995，73，859)和多种颅内肿瘤(Plate et al.Nature 1992，359，845；Phillips et al.Int.J Oncol.1993，2，913；Berkman et al.J Clin.Invest.，1993，91；153)。所以继贝伐单抗、舒尼替尼、索拉非尼作为血管形成抑制剂成功地应用于临床以来，研发新型血管形成抑制剂(如VEGFR-2及PDGFR-β抑制剂等)作为广谱抗癌药物已成为十分热门的领域，并已取得了新的、前景看好的临床试验结果。

CN201210012485.7已经描述了一种用作VEGFR-2等激酶抑制剂的化合物N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((2-氟-4-(2-氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲，对应于式(I)化合物：

其中还涉及到N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((2-氟-4-(2-氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲及其制备方法，以及用于制备治疗VEGFR-2等激酶所介导疾病的药物中的用途。

然而，CN201210012485.7仅仅公开了N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((2-氟-4-(2-氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲的无定形物，溶解性不佳，容易吸湿，稳定性较差，在临床上应用受到严重的限制。

发明详述

本发明涉及N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((2-氟-4-(2-氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲的一种热力学稳定的晶型A。

作为本发明的晶型A，其结晶在粉末X射线衍射下在(2θ)9.5°，12.4°，12.9°，14.3°，15.5°，16.4°，18.9°，20.0°，21.4°，22.4°，24.2°，25.3°，25.9°，27.5°，29.3°，30.0°，30.9°，31.4°，38.0°具有特征峰。

N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((2-氟-4-(2-氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲的无定形物按照CN201210012485.7中描述的方法制备。

作为本发明的晶型A的制备方法如下所示：

1、将N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((2-氟-4-(2-氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲的无定形物用DMF溶解，然后加入惰性溶剂，搅拌，析出晶体，经过滤，洗涤，减压干燥可得N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((2-氟-4-(2-氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲的DMF溶剂化物，每分子N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((2-氟-4-(2-氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲含有一分子的DMF。

2、用惰性溶剂将化合物N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N’-((2-氟-4-(2-氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲的DMF溶剂化物悬浮后搅拌，升温回流，继续升温至110℃保持一段时间，然后自然冷却至室温得白色晶型A。

上述惰性溶剂为乙酸乙酯、乙腈、丙酮或水中的一种或其混合物。