[发明专利]酸直接水解5-甲基-5-（3，4-二甲氧基苄基）乙内酰脲制备甲基多巴的方法

说明书

  

技术领域

本发明技术领域属于化学合成药物甲基多巴[Methyldopa，α-甲基-（3，4-二羟基苯基）-α-氨基丙酸，下同] 或合成手性药物L-甲基多巴[L-methyldopa ，L-α-甲基-（3，4-二羟基苯基）-α-氨基丙酸，下同]中的关键步骤之一：水解5-甲基-5-（3，4-二甲氧基苄基）乙内酰脲制备甲基多巴的反应。 

  

背景技术

L-甲基多巴是生物体内儿茶酚胺类激素，为脱羧酶抑制剂[SLETA INGER M, CHEMERDA J M,W BOLL INGER F. Potent decarboxylase inhibitors. analogs of methyldopa [ J ]. J Med Chem, 1963, 6 (2) : 1012103.],具有抗高血压作用,临床上用以治疗高血压[XU J M, ZHENG H J. Clinical application and evaluation of methyldopa[ J ]. Chin J New Drugs Clin Rem (中国新药与临床杂志) , 1990, 9 (6) : 367-369.]。L-甲基多巴也是治疗帕金森氏病的主要药物之一[Bronstein, J. M.， Stereotactic Pallidotomy in the Treatment of Parkinson Disease, Archives of Neurology, (1999).56,1064-1069.]。 

合成甲基多巴或L-甲基多巴，除以藜芦酮（3，4-二甲氧基苯丙酮）为主要原料的氨基丙腈法合成路线外。以藜芦酮为原料的乙内酰脲法也是重要的方法之一（合成路线见下式）。 

乙内酰脲法中，分两步反应来水解5-甲基-5-（3，4-二甲氧基苄基）乙内酰脲制备甲基多巴。第一步是以Ba（OH）₂为水解乙内酰脲的试剂，第二步再用氢溴酸进一步水解脱甲基后得到甲基多巴（朱宝泉等，新编药物合成手册，上卷，922；US2868818）。乙内酰脲法中，用BaOH水解乙内酰脲有个重要的缺点是水解的产物需用硫酸与DL-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙酸钡盐发生交换反应，然后需经过中间产物繁杂的后处理，除去生成的硫酸钡，才能得到DL-α-甲基-（3，4-二甲氧基苯基）-α-氨基丙酸，而且，在氢溴 酸进一步高温水解脱甲基阶段，残余硫酸的氧化性使脱甲基后的类多酚结构在高温和氧化的条件下产生多种化学反应，某些化合物结构上的未知变化，使副产物增多，纯度、产量下降。因此有必要对其水解方法进行改革。 

除乙内酰脲法中，分两步反应来水解5-甲基-5-（3，4-二甲氧基苄基）乙内酰脲制备甲基多巴外，已有报道称在氢溴酸条件下，可以直接水解乙内酰脲类化合物得到相应的α-氨基酸类目标产物。例如，Britton（US 2605282）报道称5-（3-甲氧基-4-羟基苄基）乙内酰脲可用氢溴酸在126-128℃，回流18小时直接水解乙内酰脲和苯环上的甲氧基得到3-（3，4-二羟基苯基）丙氨酸，产率58%。 

Kaiser(US3553258) 报道称5-甲基-5-（4-甲氧基-3-甲基苄基）乙内酰脲可用氢溴酸回流24小时直接水解乙内酰脲和苯环上的甲氧基得到DL-α-甲基-β-（4-羟基-3-甲基苯基）丙氨酸。Leon-Romo(CHIRALITY,2002,14,p144) 报道称在封管（Sealed ampule）和碘酸条件下，可以水解乙内酰脲类化合物，经Dowex（一种离子交换树脂的商品名）酸性离子交换处理得到相应的α-氨基酸类目标产物。产率89~91%。 

  

发明内容

本发明针对现有技术的问题，提供了一种从5-甲基-5-（3，4-二甲氧基苄基）乙内酰脲制备甲基多巴或L-甲基多巴的方法，具体技术方案如下： 

本发明是一种从5-甲基-5-（3，4-二甲氧基苄基）乙内酰脲制备甲基多巴或L-甲基多巴的方法，特征是使用酸在合适的温度下直接水解。

  

本发明中，5-甲基-5-（3，4-二甲氧基苄基）乙内酰脲用氢溴酸直接水解成甲基多巴，具体反应条件如下：

1）氢溴酸浓度为24%~48%（重量/体积比）；

2）5-甲基-5-（3，4-二甲氧基苄基）乙内酰脲与氢溴酸的摩尔比为1：3~15；

3）氢溴酸浓度为20%~47%；