[发明专利]一种琥珀酸美托洛尔晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于抗高血压药物领域，具体涉及琥珀酸美托洛尔晶型及其制备方法。

背景技术

美托洛尔是β1-选择性（心选择性）肾上腺素受体阻断剂，即心脏选择性药物。其在临床上广泛用于高血压和缺血性心脏病、慢性稳定性心力衰竭、心律失常等多种心血管疾病患者的治疗，系近年来世界高血压治疗的首选药，也是我国的基本药物。

1975年，阿斯利康公司以其酒石酸盐形式上市，商品名“倍他乐克”。由于酒石酸美托洛尔的溶解度很大(> 700mg/ml)，为了获得更为缓慢而持久释放美托洛尔的目的，阿斯利康公司又开发了商品名为 “Toprol-XL”的琥珀酸美托洛尔，其在37℃水中的溶解度(270mg/ml)显著低于酒石酸美托洛尔，并于1992年获美国FDA批准用于治疗高血压和心绞痛。目前国内广泛使用酒石酸美托洛尔，国内尚无琥珀酸美托洛尔原料上市。

琥珀酸美托洛尔（Metroprolol Succinate，结构式如式1所示），化学名为1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇琥珀酸盐，该药具有较低的溶解度，适合制备缓控释制剂，副作用小，用药安全性高，可作为高血压患者的长期用药，

                 

1                                                                                                   。

关于琥珀酸美托洛尔，现有技术中公开如下：

中国专利CN102295569公开了一种（S）-琥珀酸美托洛尔的制备方法，采用乙醇、丙酮、异丙醇结晶，但没有对晶型进行研究。

WO2007141593公开了一种琥珀酸美托洛尔的晶型，其晶型的X-射线粉末衍射在2θ为7.1、11.5、12.2、13.1、14.1、14.4、14.9、17.2、20.1、22.8、23.1、24.3、24.6、25.8、26.2、27.2、30.1、31.9、33.4处有峰，结晶溶剂为异丙醇。

鉴于琥珀酸美托洛尔的药用价值，仍需对其晶型进行研究，提供具有含量（或纯度）高、杂质含量低、质量稳定、适用于制成药物制剂的琥珀酸美托洛尔的晶型。

发明内容

出人意料的，本发明人发现了一种新的琥珀酸美托洛尔晶型，含量（或纯度）高、杂质含量低、质量稳定，为琥珀酸美托洛尔药品的临床应用提供了安全保障。

一种琥珀酸美托洛尔晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的X-射线衍射在以下位置有峰：7.4±0.2、14.4±0.2、20.4±0.2、21.5±0.2、24.4±0.2。

一种新的琥珀酸美托洛尔的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的X-射线衍射在7.4±0.2、14.4±0.2、20.4±0.2、21.5±0.2、24.4±0.2位置有峰，还在以下位置有峰：

（1）14.7±0.2、23.4±0.2、26.5±0.2；或者

（2）11.8±0.2、14.7±0.2、15.2±0.2、17.5±0.2、23.4±0.2、26.5±0.2、27.4±0.2、32.2±0.2；或者

（3）11.2±0.2、11.8±0.2、12.5±0.2、13.4±0.2、14.7±0.2、15.2±0.2、17.5±0.2、19.2±0.2、23.4±0.2、25.5±0.2、26.5±0.2、27.4±0.2、30.4±0.2、32.2±0.2、33.1±0.2、34.9±0.2、35.6±0.2、36.5±0.2、37.6±0.2、37.9±0.2、38.5±0.2、39.8±0.2、40.6±0.2、47.1±0.2、48.5±0.2、50.4±0.2。

一种新的琥珀酸美托洛尔的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的X-射线衍射在7.4±0.2、14.4±0.2、20.4±0.2、21.5±0.2、24.4±0.2位置有峰，还在以下位置有峰：

（1）14.1±0.2；或者

（3）14.1±0.2、14.7±0.2；或者

（4）14.1±0.2、14.7±0.2、21.2±0.2、23.0±0.2、23.4±0.2、26.5±0.2、27.4±0.2、40.0±0.2。

上述的琥珀酸美托洛尔的晶型，熔点为136.0~138.0℃。