[发明专利]一种达比加群酯关键中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于合成领域，涉及口服抗凝血药达比加群酯中间体的化学合成方法。 

背景技术

达比加群酯（Dabigatran etexilate）是德国勃林格殷格翰公司开发的新型口服抗凝血药物。2008年4月，首先在德国和英国上市，商品名为Pradaxa，其化学结构如下： 

德国勃林格殷格翰公司在专利WO2011061080中报道的达比加群酯的合成路线如下所示： 

上述路线中关键中间体3的制备中所使用的环合试剂为氯乙酸、氯乙酰氯、氯乙酸酐或三乙氧基氯乙烷。当使用氯乙酸时反应收率只有30%；使用氯乙酰氯环合时易产生二酰化杂质，收率只有71%；氯乙酸酐则价格较贵，较大程度上增加了生产成本；三乙氧基氯乙烷没有商业化，需要自制，合成比较复杂，制备成本也较高。因此，4种环合试剂均不适合中间体3的工业化生产。 

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术问题，能够高收率低成本的制备达比加群酯关键中间体 3，本发明方法所用的试剂价格便宜，反应时间短，收率高，条件温和，中间体纯化方便，适于工业化生产。 

为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案如下： 

下式3所示化合物的制备方法，该方法是将式2化合物与式6化合物于溶剂中在催化剂作用下缩合得到： 

其中X代表氯或溴；R₁代表烷基；R₂代表氢或者-C(O)OR₃，R₃为甲基或乙基。 

本专利的上述技术方案，优选的方案是，R₁选自1-10个碳原子的烷基；更优选的是R₁为甲基或者乙基；R₂为氢。 

上述式3所示化合物的制备方法中，所用的催化剂，包括质子酸、路易斯酸与铵盐，如甲磺酸、对甲苯磺酸、二氯化锡、四氯化锡、溴化铵、氯化铵等。 

上述式3所示化合物的制备方法中，可以使用的溶剂为醇类、烷烃、醚类、酯类，如甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯等，只要不阻碍反应的进行即可。 

上述式3所示化合物的制备方法中，反应温度范围为25～100℃。 

本发明的有益效果：本发明的方法与现有技术相比，能同时解决多方面的问题，所使用的试剂价格便宜，反应时间短，收率高，条件温和，中间体纯化方便，即本发明的制备方法能够高收率低成本的制备达比加群酯关键中间体3，且适于工业化生产。 

具体实施方式

实施例1 

化合物2（10.0g，0.029mol）加入250mL三口烧瓶，加入100mL乙醇，化合物7（5.3g，0.032mol），氯化铵1.0g，氮气保护下65-70℃搅拌反应2h，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯100mL，用100mL×2洗涤有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至约50mL，有固 体析出，加入50mL石油醚，搅拌，冰浴一小时，过滤，50℃减压烘干的白色固体9.5g，收率81%。 

实施例2 

化合物2（10.0g，0.029mol）加入250mL三口烧瓶，加入100mL乙醇，化合物7（5.3g，0.032mol），甲磺酸1.0g，氮气保护下65-70℃搅拌反应2h，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯100mL，用100mL×2洗涤有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至约50mL，有固体析出，加入50mL石油醚，搅拌，冰浴一小时，过滤，50℃减压烘干的白色固体9.8g，收率84%。 

实施例3 

化合物2（10.0g，0.029mol）加入250mL三口烧瓶，加入100mL乙醇，化合物8（7.6g，0.032mol），氯化铵1.0g，氮气保护下65-70℃搅拌反应2h，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯100mL，用100mL×2洗涤有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至约50mL，有固体析出，加入50mL石油醚，搅拌，冰浴一小时，过滤，50℃减压烘干的白色固体9.4g，收率80%。 

以上描述了本发明优选的具体实施例。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入本发明要求保护的范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物的界定。