[发明专利]一种制备咪唑异吲哚类化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备咪唑异吲哚类化合物的方法，属于有机合成领域。

背景技术

咪唑异吲哚类化合物是一种含有两个氮原子的苯并杂环化合物，作为一类结构特殊的杂环化合物，已有研究表明，此类化合物具有神经S-受体抑制的作用，同时可以作为一种有效的抑制剂来阻止可卡因与多巴载体的结合，因此，在药物研究方面具有重要的意义。

1970年，Chaykovs等发现2-(2-咪唑啉-2-基)二苯甲酮存在互变异构，它的另一种异构体即为一种为咪唑异吲哚类化合物，将其加入二甲苯溶液中，再加入对甲苯磺酸搅拌回流得到一类咪唑异吲哚类化合物（路线1）。

路线1

2002年，Houlihan等报道了五种咪唑异吲哚Mazindol及其衍生物的合成方法，发现该类化合物具有一系列的生物活性，尤其是可以作为一种有效的抑制剂来阻止可卡因与多巴载体的结合（路线2）。

方法1-2:

反应试剂/条件:方法1（1）正丁基锂，四氢呋喃，50°C，3h；（2）苯甲酸甲酯或吡啶甲酸甲酯，50°C，3-6h。方法2（1）正丁基锂，四氢呋喃，35°C，4h；（2）苯甲酸甲酯，四氢呋喃，50°C。

方法3:

反应试剂/条件:（1）溴苯，镁，四氢呋喃，回流2小时；（2）四氢呋喃，回流5小时

方法4:

反应试剂/条件:（1）1,2-二氨基乙烷，甲苯，氮气保护，回流8小时

方法5:

反应试剂/条件:（1）(i)氢化钠，N，N-二甲基甲酰胺，氮气保护，室温搅拌2小时；(ii)溴代二甲醚，N，N二甲基甲酰胺，室温；（2）3-氨基丙醇，180°C,3小时；（2）碘，咪唑，三苯基膦，N，N-二甲基甲酰胺，0°C，室温搅拌1小时

2010年，Cossio等报道采用2-氨基嘧啶和α-溴代丙酮衍生物为原料，在甲醇中回流得到咪唑[1，2-a]嘧啶，然后再经过80℃下微波促进环加成反应得到咪唑异吲哚衍生物（路线3）。

路线3

2011年，Manley等在专利“Imidazoisoindole Neuropeptide S Receptor Antagonists”中报道了三种咪唑异吲哚类化合物的合成方法，并合成了大量的咪唑异吲哚类化合物，通过活性检测，发现该类化合物具有神经S-受体抑制作用（路线4）。

方法1.

方法3.

Scheme 4

以上关于咪唑异吲哚类化合物的合成报道中，大多存在原料制备复杂，合成路线长，工艺繁琐、产率较低等特点，不符合“绿色化学”发展的要求。

发明内容

本发明所要解决的问题是提供一种操作简单，合成路线短的咪唑异吲哚类化合物的制备方法。

本发明提供的技术方案是：

在反应容器中，以甲醇为溶剂，依次加入邻炔基苯甲醛衍生物、盐酸肼和三乙胺，搅拌均匀后，升温回流，制备得到咪唑异吲哚类化合物；所述邻炔基苯甲醛衍生物结构式如下：

其中，R¹为氢、烷基、烷氧基、硝基或氰基，R²为烷基或芳基。

反应式如下：

上述方案中，回流时间为8-24h。

邻炔基苯甲醛衍生物、盐酸肼、三乙胺投料的摩尔比为：1:10:10。

上述邻炔基苯甲醛衍生物的制备方法如下：

由邻卤苯甲醛衍生物和乙炔基化合物为原料，通过Sonogashira反应制备得到邻炔基苯甲醛衍生物。反应式如下：

根据本发明方法，制备得到咪唑异吲哚类化合物结构式为：

其中，R¹为氢、烷基、烷氧基、硝基或氰基，R²为烷基或芳基。

本发明制备方法操作简单，原料廉价易得，合成路线短，反应速度快，后处理容易，产率高，环境污染小，具有很好的经济实用价值。

具体实施方式

下面结合实例，对本发明一种制备咪唑异吲哚类化合物的方法做详细描述。

实施例1  2-苯乙炔基苯甲醛的合成