[发明专利]一种含有盐酸多奈哌齐的颗粒剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种含有盐酸多奈哌齐的颗粒剂及其制备方法。

背景技术

据国际老年痴呆协会（ADI）统计，在2050年前，仅中国就将有2700万老年痴呆症患者，70多岁的人中预计将会有约10%的人患痴呆症，80多岁的人中将有30%的人患该病。亚洲的老龄化人口迅速增加，40年内全世界一半以上的痴呆症患者将来自该地区，而中国的比例将尤其大。随着老年化社会的到来，此类疾病的发病率将越来越高，对社会的影响也将越来越大。

盐酸多奈哌齐是一种新型的、高效的胆碱酯酶抑制剂（对乙酰胆碱酯酶的抑制作用比对丁酰胆碱酯酶的抑制作用强1252倍），用于治疗轻度或中度老年痴呆症，由日本卫材公司研制，于1997年获得FDA批准率先在美国上市，其后陆续进入全球市场。其国内上市剂型有普通片、胶囊剂，口崩片等。

颗粒剂(Granules)系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，临用时加水或其他适宜的液体振摇即可分散成液体供口服。颗粒剂具有易于服用、易于调节用量的优点，能够方便病人和看护的给药。但如果原料药具有难以接受的苦味以及刺激性味道而导致该颗粒剂口味不易接受是，则药物易被停用，病人不能完成整个疗程，难以完全发挥药效，此时在制备颗粒剂时需要使用矫味技术遮盖或者缓解药物的这些不良味道，使其易于病者接受，提高患者用药顺应性。

由于盐酸多奈哌齐具有较大的苦味和刺激性涩味，现有技术在将其制备成口服制剂时需使用矫味或掩味技术从而提高其使用的依从性。中国专利ZL200410104015.9联合使用明胶、黄原胶及其他矫味剂来掩盖盐酸多奈哌齐较大的苦味和涩味；US7727552B1中使用卡拉胶等高分子辅料缓解药物对口腔的直接味觉刺激，掩盖盐酸多奈哌齐苦味和涩味。但这类方法使用到易于形成凝胶的材料，其制备颗粒剂时对生产设备和制备工艺的要求较高，工艺较为复杂，对实际生产具有较大限制。WO2009001146公开了一种利用离子交换树脂波拉克林钾制备盐酸多奈哌齐口崩片的方法，有效抑制了盐酸多奈哌齐口崩片的苦味和涩味。但由于目前可用于药用的离子交换树脂有限，并且其制备工艺较为复杂，因此限制了该方法的实际应用。

从现有技术可以看出，对于盐酸多奈哌齐使用较多的掩味方法是使用高分子化合物、树脂吸附技术等技术来掩盖其不良口味。但这类技术由于对辅料、制备工艺和设备的要求特殊，其生产难度、成本均较高。日本卫材公司上市了一种盐酸多奈哌齐的颗粒剂，其说明书配方为盐酸多奈哌齐，二氧化硅，单水乳糖，羟丙基纤维素和D-甘露醇。我们依照上述配方进行了颗粒剂的制备，通过大量实验改变辅料用量及比例进行研究，结果发现其用适量水溶解进行服用时仍有苦味和涩味存在。因此，开发出有效掩盖盐酸多奈哌齐苦味和刺激性涩味、并且工艺简单、成本低的颗粒制剂，对于充分发挥颗粒剂的剂型优势，提高患者使用的顺应性，使该药物服务于更多患者则具有非常重要的意义。

发明内容

本发明一方面提供了一种含有盐酸多奈哌齐的颗粒剂，其含有重量百分比为0.1%～2%盐酸多奈哌齐，82%-95%填充剂，2%-10%粘合剂，0.1%-1%甜味剂，1%-10%酸味剂，其中所述甜味剂同酸味剂重量比为1:2-1:24；该颗粒剂中所述填充剂优选为甘露醇、淀粉或一水乳糖中的一种或多种；所述粘合剂优选为羟丙基纤维素或预交化淀粉；所述甜味剂优选为阿司帕坦、糖精钠、安塞蜜、甜蜜素或蔗糖素中的任意一种或几种；所述矫味剂中的酸味剂优选为柠檬酸或酒石酸中的任意一种或多种。

本发明进一步提供的含有盐酸多奈哌齐的颗粒剂，优选由重量百分比为0.1%～2%盐酸多奈哌齐，82%-94.5%甘露醇，2%-10%羟丙基纤维素，0.1%-1%阿司帕坦或安赛蜜，1%-10%柠檬酸或酒石酸组成。其中甜味剂阿司帕坦或安赛蜜同酸味剂柠檬酸或酒石酸的重量比为1:2-1:24。

本发明再进一步提供的含有盐酸多奈哌齐的颗粒剂，进一步优选为由重量百分比为0.5%盐酸多奈哌84.5%-94.5%甘露醇，2%-4%羟丙基纤维素，0.5%-1%阿司帕坦，1%-10%柠檬酸。其中甜味剂阿司帕坦或安赛蜜同酸味剂柠檬酸或酒石酸的重量比为1:2-1:10。

本发明具体提供的含有盐酸多奈哌齐的颗粒剂，优选方案之一为该颗粒剂由重量百分比0.5%盐酸多奈哌齐，91%甘露醇，4%羟丙基纤维素，0.5%阿司帕坦，4%柠檬酸组成。