[发明专利]制备（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲胺的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备他司美琼的关键中间体——（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲胺的新方法。

背景技术

他司美琼，是一种新型口服褪黑激素受体激动剂，由美国马里兰州万达制药公司研制，可同时改善突然提前睡眠时间者睡眠潜伏期和睡眠保持情况，有潜力治疗日夜节律睡眠障碍患者短暂性失眠。

（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲胺是合成他司美琼的关键中间体。从目前文献来看，（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲胺的合成路线主要是专利US5856529给出的经由（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲醇氧化为醛，然后和盐酸羟胺反应成肟，再然后还原，生成（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲胺的方法，反应过程如下式（Ⅰ）所示：

专利US5856529中给出的合成（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲醇的方法有多种，但由（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲醇到（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲胺的途径只有一种，而且并没有提供经由（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲醇以外的中间体得到（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲胺的方法。

另外，专利US6214869给出的合成顺式2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲胺的方法（反应过程如下式（Ⅱ）所示），也可借鉴用来合成（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲胺，只需把关键中间体顺式2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲醇替换为（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲醇即可，但这一方法同样需用（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲醇为关键中间体。

以上两种方法都需用到（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲醇做为合成（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲胺的关键中间体，（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲醇的合成步骤多，成本高，工艺条件苛刻，难以实现工业放大，并且，从（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲醇到（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲胺也同样存在工艺条件苛刻（低温）、原料危险性高（NaN₃，LiAlH₄）等缺点，难以实现工业放大。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供了一种合成（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲胺的新方法。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种制备（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲胺的方法，包括以下步骤：

（1）（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲酸氯化生成（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲酰氯；

（2）（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲酰氯氨解生成（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲酰胺；

（3）（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲酰胺还原生成（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲胺。

反应过程如下式（Ⅲ）所示：

具体步骤如下：

（1）（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲酸在溶剂A中或无溶剂状态下与氯化试剂B反应生成（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲酰氯；其中，溶剂A选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氧六环中的一种或多种，优选二氯甲烷；氯化试剂B选自氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯、三光气、氯气中的一种或多种，优选氯化亚砜；所述溶剂A的用量为（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲酸质量的0～20倍；所述（1R，2R）-2-（2,3-二氢苯并呋喃-4-基）环丙甲酸与氯化试剂B的摩尔比为1∶1～5；所述反应温度为0～100℃，反应时间为2～12小时；