[发明专利]1-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体，尤其是涉及一种医药中间体的制备方法，属于化工合成技术领域。

背景技术

哌啶-4-磺酰胺类化合物是一种重要的医药中间体,因其被广泛用于合成治疗多种疾病的活性药物分子而广受关注（WO200602482，WO2008004941， WO2008101979，WO2010070032）。如用于合成治疗心血管疾病，趋化因子相关疾病(如哮喘,过敏，风湿性关节炎等疾病)，神经系统疾病，HCV（丙型肝炎），细菌及病毒感染，免疫系统相关疾病，癌症等药物。

1-烷基-哌啶-4-磺酰胺类的合成目前鲜有报道。已知的方法是专利WO2008112851报道的合成1-甲基-哌啶-4-磺酰胺的方法。该方法以1-甲基-4-氯-哌啶为原料，经格氏化反应，-78^oC下和氯化亚砜反应生成1-甲基-哌啶-4-磺酰氯，再于-78^oC下氨解得到产物1-甲基-哌啶-4-磺酰胺。该方法收率低，且反应需要的条件苛刻，工业放大生产难度大，成本高，不宜在工厂进行生产放大。

发明内容

为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种低成本、易操作、高效、高产率的1-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成方法。

为达到上述目的，本发明是通过以下的技术方案来实现的：

1-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成：将原料1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰氯溶于四氢呋喃（THF）溶剂中，四氢呋喃与所述的1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰氯的体积重量比(ml/g)为5～20:1，然后向溶液中加入碱，在碱性条件下加入苄胺，所述的碱和苄胺的加入量与1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰氯的摩尔比为1～3:1～2:1，在0-10℃度搅拌至反应完全（约3小时左右），向上述体系中加入水，然后通过乙酸乙酯萃取、有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩得到黄色固体。所述的黄色固体用石油醚或者乙酸乙酯打浆，石油醚或者乙酸乙酯与所述的黄色固体的体积重量比为：5～10：1，然后经过减压抽滤得到1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰苄胺；

（2）哌啶-4-磺酰苄胺的合成：将步骤（1）得到的1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰苄胺中加入饱和的HCl甲醇或三氟醋酸甲醇溶液，饱和的HCl甲醇溶液的加入量与1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰苄胺的体积重量比(ml/g)为5～20:1，在室温条件下反应至反应完全（约3小时左右），减压浓缩后得到白色固体，然后向白色固体中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，饱和的碳酸氢钠水溶液的加入量与白色固体的体积重量比(ml/g)为10～20:1，再通过萃取、洗涤、干燥、浓缩后得到哌啶-4-磺酰苄胺；

（3）1-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成：将步骤（2）所述的哌啶-4-磺酰苄胺溶于二甲基甲酰胺（DMF）溶剂中，所述的二甲基甲酰胺与所述的哌啶-4-磺酰苄胺的体积重量比(ml/g)为5～30:1，然后向溶液中加入碱，在碱性条件下加入烷基卤代物或者烷基磺酸酯，所述的哌啶-4-磺酰苄胺、碱和烷基卤代物或者烷基磺酸酯的摩尔比为1：2～5：3～10，加热至50～100℃搅拌12～24小时，然后冷却至室温后，经过乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩、石油醚或者乙酸乙酯打浆后得到1-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺。

本发明的有益效果是：本发明所述的1-烷基-哌啶-4-磺酰胺类化合物的合成方法所使用的原料价格低、成本低廉、容易得到，其通过与不同的烷基卤代物或烷基磺酸酯反应，可以合成不同烷基取代的1-烷基-哌啶-4-磺酰胺类化合物，填补了该领域的空白。且本发明合成路线短、产率高、得到的产品化学纯度高，所有反应均不需特殊生产设备，无（极）低温操作，所得中间体和最终产物都不需柱色谱和结晶纯化。本发明极大地降低了生产成本，便于工业放大生产，为市场提供高纯度产品，从而获得更高的经济效益。

附图说明

图1为本发明所述的合成路线图；

图2 为1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰苄胺的高效液相色谱图;

图3为哌啶-4-磺酰苄胺的高效液相色谱图;

图4 为1-甲基-哌啶-4-磺酰苄胺的高效液相色谱图;

图5为1-乙基-哌啶-4-磺酰苄胺的高效液相色谱图;

图6为1-异丙基-哌啶-4-磺酰苄胺的高效液相色谱图;

图7为1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰苄胺的核磁氢谱图；