[发明专利]PCDH17基因的应用

说明书

技术领域

本发明属于基因技术领域，具体涉及一种PCDH17基因的应用。

背景技术

胃肠肿瘤是人类最常见的恶性肿瘤，据统计胃肠肿瘤约占全世界总肿瘤的20%。胃癌和大肠癌在世界范围内的发病率仍位居第三至四位，其在癌症导致的死亡率中也占据第二到三位。尽管以手术、化疗、放疗为主体的肿瘤综合治疗已经显著改善和提高了胃肠道肿瘤患者的治愈率，但目前对于胃肠道肿瘤的早期诊断和早期治疗还缺乏特异性的检测手段和治疗方法，因此寻找一种新的肿瘤标志物显得十分迫切。目前的研究已经发现胃癌的发生经历萎缩—化生—非典型增生—癌四个阶段；结直肠癌的发生经历腺瘤—腺癌两个阶段。在胃肠道肿瘤的这种表型演变过程中，表观遗传修饰尤其是DNA甲基化扮演着一个重要的角色。DNA甲基化常常导致选择性基因的启动子区域过度甲基化和某些抑癌基因的表达沉默。目前的研究认为，肿瘤抑癌基因的表观遗传调控失调在肿瘤的发生和发展过程中发挥着重要的作用。新的甲基化基因的鉴定能够为肿瘤的监测、预防、诊断和治疗提供一种新的策略。

PCDHs (protocadherins) 是cadherins 超家族中的新的亚群，但它们的功能却与cadherins 有明显的不同。Cadherins 是一组与细胞粘附能力相关的膜蛋白，它们的主要功能是介导Ca²⁺依赖的细胞粘附。而目前越来越多的研究表明PCDHs的主要功能并不是介导细胞粘附而是促进细胞内的信号传导和细胞间的相互作用。到目前为止，在人类和动物中已经发现70多种protocadherin基因。根据基因结构不同，这些基因被分为成簇的protocadherins、非成簇的protocadherins和其它类型的protocadherins三类。成簇的protocadherins主要包括α-protocadherin、β-protocadherin、γ-protocadherin三型；非成簇的protocadherins进一步被分δ1-protocadherin和δ2-protocadherin两个亚类。这些新发现的protocadherin基因被报道具有调控神经细胞生长和抑制肿瘤形成的作用，而且越来越多的研究显示：这些基因中的某些基因在肿瘤的发生和发展中扮演着抑癌基因的角色，它们的存在能够抑制肿瘤的发生。

表观遗传学作为肿瘤形成和发展过程中的一个决定因子在近年来受到了越来越多的关注。表观遗传修饰的机制有很多，其中DNA甲基化是最重要的一种方式。DNA甲基化是指生物体在DNA 甲基转移酶（DNA methyltransferases , DNMTs）的催化下,以S-腺苷甲硫氨酸（SAM）为甲基供体，将甲基转移到特定的碱基上的过程。DNA甲基化可以发生在腺嘌呤的N-6位、胞嘧啶的N-4位、鸟嘌呤的N-7位或胞嘧啶的C-5位等，哺乳动物中DNA甲基化主要发生在5’-CpG-3’的C上，生成5-甲基胞嘧啶（5mC）。CpG二核苷酸在基因中的分布并不是均一的，一般分为两种形式：一种是分散于DNA中，另一种是CpG结构高度聚集的CpG岛。在人类基因组中，大约70% 的基因启动子区有CpG岛存在，一般在0.5～3Kb不等，常位于基因的5’端启动子区域，也可延伸至基因的外显子区域。启动子区中CpG岛的未甲基化状态是基因转录所必需的，而CpG序列中的C-5的甲基化可导致基因转录被抑制。对于很多基因来说，基因内部区域的甲基化与基因沉默没有关联，只有将启动子 CpG岛区域甲基化才能导致其表达沉默。DNA甲基化在基因突变，基因表达调控，细胞增殖、分化和发育等方面起重要作用。尽管DNA甲基化的精确分子机制尚未阐明，但是肿瘤抑癌基因通过启动子甲基化而导致的基因表达沉默已经被证明在肿瘤的发生和发展过程中扮演着重要的作用。在肿瘤细胞中甲基化模式表现为全基因组广泛的低甲基化伴随某些基因（如肿瘤抑癌基因）启动子CpG岛区域的高度甲基化。低甲基化可诱导原癌基因和转座子成分活化，基因印迹缺失以及增加染色体的不稳定性；同时，在整体低甲基化的水平下，某些肿瘤抑癌基因发生高度甲基化，导致基因表达沉默，最终诱发肿瘤。既往我们的研究显示：在胃肠道癌组织和癌旁组织中某些肿瘤抑癌基因的启动子被甲基化，这提示DNA甲基化可能与肿瘤发生的多个阶段相关。而且这些甲基化的基因在不同的肿瘤组织中表达不同，因此这些甲基化基因的鉴定将为肿瘤的预防、监测和治疗提供一种新的策略。