[发明专利]肉桂酰牛磺酰噻唑烷酸类化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一类血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors，ACEI)，具体而言，是涉及一类新型的肉桂酰牛磺酰噻唑烷酸类化合物及其作为血管紧张素转化酶抑制剂的应用。

背景技术

现代社会中，高血压是一种常见且不断发展的疾病，其对心血管和肾脏造成了严重的危害。目前高血压疾病已成为一个全世界重要的公共健康问题，数据显示，全世界10亿成年人(大于18岁)受高血压疾病的危害，预计到2025年这个数目将增加到15.6亿人。

肾素-血管紧张素系统(Renin-Angiotensin System，RAS)在调节血压中起重要作用。血管紧张素转化酶(Angiotensin Converting Enzyme，ACE)是RAS最重要的调控部位。ACE是一种二肽酰羧肽酶，它能催化血管紧张素I移除它碳末端的二肽得到血管紧张素II，血管紧张素II这种八肽物质可以使血管收缩从而引起血压升高。因此阻止血管紧张素II的产生将有望达到降压的作用。事实上，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，例如：卡托普利，依那普利，福辛普利和赖诺普利在临床上有效地用来治疗高血压，然而这些ACEI存在一些局限性，产生一些副作用，如干咳、哮喘以及骨髓抑制等，已引起人们的广泛关注。因此，设计合成高效、高选择性的ACEI作为心血管疾病治疗药具有重要的应用价值。

最近，α，β-不饱和酰胺类化合物可以与ACE的活性位点上的亲核试剂发生迈克尔加成反应，迈克尔加成产物一旦形成，ACE将失去活性直到新的酶的产生。因此，α，β-不饱和酰胺类有望作为一类新型的ACE抑制剂，并表现出持久的作用。Hea-Young Park Chooa等设计合成了几种α，β-不饱和酰胺类ACE抑制剂，其中活性较高的化合物IC₅₀达到0.23mM，并从作用机理上证明其对ACE具有不可逆抑制作用。而且，现在将一些肽类结构中的酰胺部分用磺胺取代的药物也成为了研究的热点，在于它不仅改变了分子的构象而且也提高了在药物机体内的稳定性。这类药物也有多种多样的活性，可以作为抗菌剂，胰岛素释放剂，抗炎药等等。杂环类物质由于其具有的独体的生理和药理学性能也受到广泛的研究，最近研究表明，一些噻唑烷类化合物及其衍生物不但表现出了很好的抑制HIV的活性，抗癌活性和保护肝脏的功能，而且还对人类的毒性较低，这类化合物已经被广泛地研究并且用于合成多种先导药物和天然产物中。

本发明在此基础上，对其结构进行化学修饰，设计合成新的化合物，以期获得新一代毒副作用低、疗效高的ACE抑制剂。

发明内容

本发明的一个目的是提供了一类新的具有式(I)结构的肉桂酰牛磺酰噻唑烷酸类化合物及其盐，其对血管紧张素转化酶具有显著的抑制作用。

实现上述目的的技术方案如下：

如式(I)表示的肉桂酰牛磺酰噻唑烷酸类化合物或其药用盐，

其中R₁代表H，甲基、乙基或苄基；R₂代表H，C₁-C₆烷基，苯基或OR₅，其中R₅代表H，C₁-C₆烷基；R₃代表H、Me；R₄代表H，F，Cl，Br，I，苯基，C₁-C₆烷基，或OR₆，其中R₆代表H，C₁-C₆烷基。

优选为：所述肉桂酰牛磺酰噻唑烷酸类化合物或其药用盐选自以下化合物：

3-(2-肉桂酰胺基乙磺酰基)噻唑烷-4-羧酸甲酯、

3-(2-肉桂酰胺基乙磺酰基)噻唑烷-4-羧酸乙酯、

3-(2-肉桂酰胺基乙磺酰基)噻唑烷-4-羧酸、

3-(2-(2-甲基-3-苯基丙烯酰基)乙磺酰基)噻唑烷-4-羧酸乙酯、

3-(2-(3-(2-氟苯基)丙烯酰基)乙磺酰基)噻唑烷-4-羧酸乙酯、

3-(2-(3-(3-氟苯基)丙烯酰基)乙磺酰基)噻唑烷-4-羧酸乙酯、

3-(2-3-(4-氟苯基)丙烯酰基)乙磺酰基)噻唑烷-4-羧酸乙酯、

3-(2-3-(4-氯苯基)丙烯酰基)乙磺酰基)噻唑烷-4-羧酸乙酯、