[发明专利]一种9-硝基喜树碱混合胶束冻干粉针剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域的药物制剂，尤其涉及一种9-硝基喜树碱的混合胶束冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

喜树碱（camptothecin，CPT）是从中国产珙桐科植物喜树（camptotheca acuminata）中提取出的一种生物碱，可以通过抑制拓扑异构酶I而发挥抗肿瘤作用。9-硝基喜树碱（9-nitrocamptothecin,9-NC）是美国Super gene公司研制的一种难溶性的喜树碱半合成衍生物，其结构的A环9位引入一个硝基从而增强了抗癌活性，减低了毒副作用，又名RFS2000，目前多用于口服，在水中溶解性极小，其内酯环结构是其活性的必备条件。临床研究显示其对多种瘤包括肺癌，卵巢癌，肝癌，黑素瘤，结肠癌，卵上皮细胞癌，乳腺癌，前列腺癌，白血球过多症等，特别是晚期胰腺癌有很好的疗效，目前已完成了Ⅲ期临床实验。其抗肿瘤机制是能够抑制DNA超螺旋结构松弛过程中的再连接步骤，导致单链和双链DNA断裂，从而触发细胞凋亡。

9-硝基喜树碱化学稳定性差，对pH环境较为敏感，其内酯型和羧酸盐型两种形式的平衡主要受pH的影响，根据文献报道，喜树碱类药物当pH值一定时，内酯型和羧酸盐型有确定的比值。当pH＜4.5时，几乎全部以内酯形式存在，pH值为6.5时，有28.2%的药物转化为开环形式。pH＞7.5时，大部分是开环形式，但是，药物内酯环结构是其活性的必备条件，内酯型药物水解开环成羧酸盐型药物后的活性只有闭环的十分之一，且开环后毒副作用增加。因此,喜树碱类制剂必须保证大部分药物以内酯型结构存在。

9-硝基喜树碱在临床使用上存在这些问题：9-硝基喜树碱溶液静脉注射给药后，消除快，血药维持时间短，个体差异大，疗效差；其次，口服给药中，9-硝基喜树碱在体内生理环境下迅速水解为无活性的羧酸盐型式，生物利用度减低，仅为10%左右，其限制因素可能是9-硝基喜树碱对细胞膜的低渗透性及胃肠道p糖蛋白的外排作用，且口服胃肠道刺激大。

目前，国内外关于9-硝基喜树碱的制剂方面研究已有了9-硝基喜树碱脂质体（参见张丽，刑斌，吴江等，9-硝基喜树碱脂质体的制备及大鼠肺部给药药动学，复旦学报（医学版）2007,34（2）：273～276.），半固体脂质纳米粒（李珺婵，方晓玲，沙先谊等，9-硝基喜树碱半固体脂质纳米粒的制备及大鼠的药动学研究，中国医药工业杂志2004，35（10）：599～602.），自乳化微乳（吕丽娟，刘振华，李彦等，9-硝基喜树碱自微乳化注射剂的研制及其体内药动学，武警医学，2008, 19（3）：206～209.），共聚物胶束（高界铭，明静，顾伟忠，张兴栋，9-硝基喜树碱纳米胶束的制备及体外释放研究，生物医学工程学杂志，2008,25（6）：1338～1343.）等。上述喜树碱的制剂，由于其所用材料毒性大，制剂的血药浓度低，生产成本高，工艺复杂，至今未能有成熟产品上市，更无可供临床应用的注射剂问世。

胆盐/卵磷脂混合胶束系统(Bile salt/phosphatidylcholine mixed micelles systems，BS/PC–MMS)是国外广泛用于难溶性药物增溶的胶体溶液系统，已成功用于脂溶性维生素类、紫杉醇、地西泮、劳拉西泮等药物的增溶。大量实验证实胆盐/卵磷脂混合胶束系统不仅可以显著提高难溶性药物的溶解性，还能够提高药物疗效，是一种生物相容性溶媒，被称为“生理赋形剂”。

现有技术中虽然已有胆盐/卵磷脂混合胶束系统广泛应用的技术启示，但是不同活性的物质以及不同的胆盐/卵磷脂的组合使用并非显而易见地。由于胆盐/卵磷脂混合胶束系统的性质如稳定性、起效时间、在体内的循环时间、生物利用度和毒副作用等与其组成直接地密切相关，而胆盐/卵磷脂混合胶束系统的组成与所要包封的药物性质直接地密切相关，因此，选择什么样的成分形成具有良好品质的9-硝基喜树碱的胆盐/卵磷脂混合胶束系统是亟待解决的课题。

发明内容

为了形成品质优良的9-硝基喜树碱的胆盐/卵磷脂混合胶束系统，重要的是寻找能与9-硝基喜树碱良好相容从而将其良好包封且提高其生物利用度的的胆盐/卵磷脂，以便形成品质优良的9-硝基喜树碱的胆盐/卵磷脂混合胶束系统。

本发明的目的是克服9-硝基喜树碱的难溶性，口服生物利用度低，静脉给药消除快等缺点，制备一种能大大提高其生物利用度且成本低，制备工艺简单，适于工业化生产，安全有效的9-硝基喜树碱注射冻干粉针剂。

本发明的目的之一是提供一种9-硝基喜树碱的混合胶束制剂，包含基于重量份计的9-硝基喜树碱1份、胆盐1~45份、磷脂5~70份和冻干保护剂10~150份。