[发明专利]包含位置修饰的双链寡核苷酸化合物

权利要求书

1.一种双链核酸分子，其具有下列所示的结构A1：

(Al)   5’            (N)x-Z 3’(反义链）

       3’    Z’-(N’)y-z” 5’(有义链)

其中N和N’的每一个是可以是未修饰的或修饰的核糖核苷酸或非常规的部分；

其中(N)x和(N’)y的每一个是其中每一个连续的N或N’通过共价键连接至下一个N或N’的寡核苷酸；

其中Z和Z’的每一个独立地存在或不存在，但如果存在，则独立地在其所存在的链的3’末端上包含共价连接的1-5个连续的核苷酸或非核苷酸部分或其组合；

其中z”可以存在或不存在，但如果存在，则为(N’)y的5’末端上共价连接的加帽部分；

其中x和y的每一个独立地为18与25之间的整数；

其中(N’)y的序列与(N)x的序列具有互补性，并且(N)x包含与靶RNA中的连续序列互补的反义序列；以及

其中所述分子包含下列修饰的至少一种

a.苏糖核酸部分、2’5’核苷酸或镜像核苷酸存在于(N)x中来自所述5’末端的位置5、6、7、8或9的至少一个中；

b.苏糖核酸部分、2’5’核苷酸或假尿苷存在于(N’)y中来自所述5’末端的位置9或10的至少一个中；

c.1至10个苏糖核酸部分或2’5’核苷酸存在于(N’)y中3’末端或倒数第二的位置上。

2.根据权利要求1所述的双链核酸分子，其中x=y并且x和y的每一个是19、20、21、22或23。

3.根据权利要求2所述的双链核酸分子，其中x=y=19。

4.根据权利要求1所述的双链核酸分子，其中连接每一个连续的N或N’的所述共价键是磷酸二酯键。

5.根据权利要求1、3或4所述的双链核酸分子，其中(N’)y的序列与(N)x的序列完全互补。

6.根据权利要求1、3或4所述的双链核酸分子，其中所述双链分子在所述反义链的5’末端核糖核苷酸上包含与所述靶mRNA的错配。

7.根据权利要求6所述的双链核酸分子，其具有下列结构：

(A2)   5’ N¹-(N)x-Z            3’(反义链）

       3’ Z’-N²-（N’）y-z”  5’(有义链)

其中N²、N和N’的每一个是未修饰的或修饰的核糖核苷酸或非常规的部分；

其中(N)x和(N’)y的每一个是其中每一个连续的N或N’通过共价键连接至相邻的N或N’的寡核苷酸；

其中x和y的每一个独立地为17与24之间的整数；

其中(N’)y的序列与(N)x的序列具有互补性并且(N)x与靶RNA中的连续序列具有互补性；

其中N¹共价地结合至(N)x，并且与所述靶RNA错配或为与所述靶RNA互补的DNA部分；

其中N¹为选自天然的或修饰的尿苷、脱氧核糖尿苷、核糖胸苷、脱氧核糖胸苷、腺苷或脱氧腺苷的部分；

其中z”可存在或不存在，但如果存在，则为在N²-(N’)y的5’末端上共价连接的加帽部分；以及

其中Z和Z’的每一个独立地存在或不存在，但如果存在，则独立地为在其所存在的链的3’末端上共价连接的1-5个连续的核苷酸、连续的非核苷酸部分或其组合；以及

其中所述双链核酸包含下列修饰的一种或多种

a.苏糖核酸部分、2’5’核苷酸或镜像核苷酸存在于来自

N¹-(N)x的5’末端的位置5、6、7、8或9的至少一个中;

b.苏糖核酸部分、2’5’核苷酸或假尿苷存在于来自N²-(N’)y的5’末端的位置9或10的至少一个中；

c.1至10个苏糖核酸部分或2’5’核苷酸存在于N²-(N’)y的3’末端或倒数第二的位置上。

8.根据权利要求7所述的双链核酸分子，其中N¹与N²形成沃尔森-克里克碱基对或其中N¹与N²形成非沃尔森-克里克碱基对。