[发明专利]基于丝素蛋白的微针及其制造方法

说明书

相关申请的交叉引用

根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2010年10月19日提交的美国临时申请No.61/394,479的优先权，以引用的方式将其内容整体并入本文。

政府支持

本发明是在由美国围立卫生研究院授予的基金号EB002520、由美国空军科研办公室(Air Force Office of Scientific Research)授予的基金号FA9550-10-1-0172、以及由美国国防高级研究计划局(Defence Advanced Research Projects Agency)授予的基金号W911-NF-07-1-0618的联邦政府支持下完成的。美国政府对本发明享有一定的权利。

技术领域

本发明大体上涉及微针(microneedle)和微针装置、以及制造和使用所述微针和微针装置的方法。

背景技术

经皮给药由于使用方便并能避免高分子在胃肠道内降解，可作为用于药物和疫苗递送的有效途径[1]。对于经皮药物递送，微针已经成为皮下注射针的安全且相对无痛的替代品。然而，制造微针中使用的传统材料(金属和合成聚合物)伴随有多种限制，这影响了其生产和性能。

一种现有的微针技术利用可溶性聚-丙交酯-共-乙交酯(PLGA)聚合物微针针体(microneedle body)，所述针体装载有微颗粒(PLGA或羧甲基纤维素)(该微颗粒装填有感兴趣的药物)以提供药物缓释[2]。然而，这一微针系统的制造方法构成了限制，因为聚合物熔融温度高于135℃并且处理过程需要真空，而这些条件可能对多种温度敏感性药物不利，特别是多肽和蛋白质。

最近开发的微针系统通过用包含流感疫苗的聚合物(羧甲基纤维素、Lutrol F-68NF和D-(+)-海藻糖脱水物(dehydrate)的混合物)涂覆固体金属微针结构的方式[3]，而得以使用室温处理。虽然引入的疫苗的活性可在处理期间部分保留[4，5]，然而与大容量负载型(bulk loaded)结构相比，微针药物装载的涂覆方法仅提供了小的体积来包容(entrap)治疗物质。此外，基于金属的微针系统具有影响其功能的限制，例如，如果应用不当，存在破裂的风险[6]，而如果细小金属结构残留在皮肤内，则存在炎性响应或感染的可能。

已经由生物相容且可溶的物质(例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和碳水化合物)制造出了大容量负载型微针[3，7]。由于这一可溶性系统的大容量负载，可给予相对较大的剂量。所述聚合物可在室温下固化。然而，虽然在处理期间可避免由高温引起的药物降解，由紫外线引起的固化可影响引入的药物的活性。另外，使用这些聚合物微针系统时，对药物释放动力学的控制有限。由于聚合物微针迅速溶解，目前已实现了相对短期的爆发递送。因此，对于生物相容性的、坚固的(robust)且有效的药物递送微针以及制造此类微针的改进方法，仍存在着强烈需求。

发明内容

微针可以是高效、使用简便且相对无痛的，但目前受困于多种限制：如不能精确控制药物的释放动力学、受限的载药量、在处理条件下药物活性降低或失活、以及在针-皮肤界面上局部感染的发作。为了这一目的，本发明人已经开发了生物相容性的、基于丝素蛋白(silk fibroin)的微针，所述微针在机械上坚固、在微针中使活性试剂的活性稳定、并针对受控药物释放行为而使得所述微针能够程序化降解。此外，由于活性试剂(如抗生素)可在基于丝素蛋白的微针中稳定，因此也能有利于对注射位点处的感染进行控制。