[发明专利]吲哚衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及吲哚衍生物，其可用作β-淀粉样蛋白肽(Aβ肽)聚集和/或聚合的调控剂。本发明还针对吲哚衍生物的制备方法及其作为治疗和/或预防多种疾病和病症的药物的的用途。所述化合物例如可用于神经系统疾病和眼科(ocular)疾病。

本发明特别涉及预防和治疗中枢神经系统(CNS)相关性疾病及眼科疾病，特别是青光眼。所述化合物可通过阻断Aβ肽类的副作用来起作用。本发明也涉及起此种预防和治疗作用的药物组合物。

发明背景

CNS疾病及眼科疾病治疗是全球研究的重要领域。已知多种杂环化合物与CNS神经元释放的神经递质发生相互作用。已测试一些化合物用于治疗CNS病症，如阿尔茨海默氏病。科学研究还显示青光眼是失明的首要病因。青光眼的一项病理表现是视网膜神经节细胞及其形成视神经的轴突的进行性变性。青光眼的分类包括以下不同的疾病类型：

原发性闭角型青光眼、继发性开角型青光眼、激素性青光眼、外伤性青光眼、色素弥散

综合征、假性剥脱综合征、继发性闭角型青光眼、新生血管性青光眼、葡萄膜炎和青光

眼及其它不特别指出的眼病。

此外，老年性黄斑变性(age-related macular degeneration)是一种具有青光眼特征的常见状况，它会导致进行性视力丧失，最终导致失明。治疗眼科疾病包括治疗超过正常范围的眼压(IOP)升高。很多眼压明显升高的个体不发作青光眼，而很多青光眼患者并无眼压升高。

当前可用于治疗眼科疾病、特别是青光眼的药物/药品化合物属于几个药理类型，包括β-肾上腺素能受体阻滞剂、胆碱能受体激动剂、碳酸酐酶抑制剂、和α受体激动剂。它们都通过降眼压机制来起作用。这些现有的药物通常局部施用，如作为滴眼液。也可以静脉内方式施用高渗制剂(Hyperosmotics)作紧急治疗。此外，激光治疗和外科手术方法可用于眼科疾病的特殊病例。

不过，对更好的药用药物化合物和替代治疗策略仍存在医疗需要。特别对于眼压正常化但有进行性青光眼损害的患者，需要进行着重拯救变性视网膜神经节细胞的药物治疗。特别需要易于应用到人类和其他哺乳动物的稳定药物化合物。

对于视网膜神经节细胞变性的原因，有几种不同的科学理论，包括机械性、血管性和兴奋毒性机制。发现β-淀粉样蛋白肽与濒死视网膜神经节细胞共存[参见Yoneda S,“Vitreous fluid levels of beta-amyloid(1-42)and tau in patients with retinal diseases”,Jpn.J.Ophthalmol.2005,49(2)p.106-108]。另外，动物研究证明可溶性Aβ_1-42肽寡聚物是视网膜神经节细胞的强力毒素[参见Guo L,“Targeting amyloid-βin glaucoma treatment”,PNAS2007,104(33),p.13444-13449]。L.Guo的此项研究表明，抑制Αβ聚集可以降低视网膜神经节细胞的青光眼变性。用于动物实验的抑制物是已知的化合物，如重氮-二苯基-衍生物刚果红和Aβ抗体。然而，这些制剂只是药理研究工具。已知Aβ抗体特异性阻断Aβ聚集，但抗-Aβ抗体治疗人类青光眼的有用性受其已知副作用的限制。

一些β-分泌酶抑制物可对Aβ-相关性神经毒性产生有利作用，但在大鼠视网膜神经节细胞观察到的效果并不显著。文献中披露了多种取代的吲哚化合物具有令人感兴趣的药理性质。可将一些已知的肽类吲哚衍生物作药用，如治疗糖尿病、阿尔茨海默氏病等[参见例如WO2005/000193和WO2009/024346]。文献还描述了神经保护性药物组合物[参见WO2003/063760和WO2003/077869]。科技文献描述了多种抑制Aβ聚合并在动物模型有效的化合物，如环己六醇化合物[参见J.Mc Laurin,Nature Medicine12(7),2006,p.801-808]。

发现姜黄素(phenolic yellow curry pigment curcumin)溶液在体外抑制Aβ聚集[参见F.Yang,Journal of Biological Chemistry208(7),2005,p.5892-5901]。

然而现有技术中描述的物质通常对于抑制Aβ聚集和/或聚合并不足够有效或者具有不良副作用。