[发明专利]α肾上腺素能受体激动剂用于预防或治疗皮肤肿瘤的用途

说明书

背景技术

UV辐射已被证明是一系列皮肤损伤（从过早老化到美国所有癌症中最普遍的皮肤癌）的原因。皮肤癌是一种恶性的表皮/真皮肿瘤，即它具有不受控制的生长性，侵入附近组织，并且如果不及时治疗，可能会蔓延至整个身体，转移并最终杀死宿主。基底细胞和鳞状细胞癌占皮肤癌病例的大多数。因皮肤癌死亡的首要原因是恶性黑色素瘤。据估计，20%的美国人口在其生命周期中将发展成皮肤癌。 

除了皮肤癌之外，也存在良性皮肤肿瘤和前恶性（pre-malignant）皮肤肿瘤。良性皮肤肿瘤不会转化成皮肤癌。良性皮肤肿瘤的实例包括，但不限于，痣、脂溢性角化病、皮肤标记（acrochordons）（也称为皮赘（skin tags））、表皮样囊肿或皮脂腺囊肿和皮肤纤维瘤。前恶性皮肤肿瘤是一个密闭的团块，其不侵入周围组织，因此尚未被定义为癌性的（cancerous）。然而，随着时间的推移，它们能够去分化并变为恶性。前恶性癌症的一种常见形式是原位癌，其中细胞是瘤性的（neoplastic）并且继续繁殖，但不离开其密闭的空间。 

皮肤肿瘤能够通过各种治疗方法来治疗，如外科手术切除或经由切除、冷冻治疗、电烙术、化学烧灼、以及辐射或外用细胞毒性药物的破坏。如果恶性皮肤肿瘤在早期被发现，治疗通常是有效的。然而，治疗仍然具有侵入性。 

α肾上腺素能激动剂是一种选择性地刺激α肾上腺素能受体的药物。α-肾上腺素能受体有两个亚类α1和α2。受体激动剂之间的完全选择性很少能实现，一些药物具有部分选择性。 

α肾上腺素能受体激动剂已被用于治疗一些病症，包括高血压、充血性心脏衰竭、心绞痛、肌肉痉挛、青光眼、腹泻，并且用于抑制阿片类戒断症状（J.P.Heible和R.R.Ruffolo,Therapeutic Applications of Agents Interacting with α-Adrenoceptors,Progress in Basic and Clinical Pharmacology Vol.8的p.180-206,P.Lomax和E.S.Vesell Ed.,Karger, 1991）。 

据报道，采用α-肾上腺素能受体激动剂（例如，可乐定、羟甲唑啉、右旋美托咪定等）的α-肾上腺素能受体的活化与人类肿瘤上皮乳腺癌细胞系或小鼠乳腺肿瘤细胞系的增强的增殖有关。参见，例如，Vazquez等人,Cancer Chemother Pharmacol.2006Jul;58(l):50-61.Epub2005Nov15;和Bruzzone等人,Br J Pharmacol.2008Oct;155(4):494-504.Epub2008Jul7。另据报道，α2-肾上腺素受体拮抗剂育亨宾（yohimbine）抑制胰腺癌细胞的增殖并诱导其凋亡，这表明育亨宾能够用作针对胰腺癌的抗癌药物。Shen等人,World J Gastroenterol.2008Apr21;14(15):2358-63。另据报道，α2-肾上腺素能受体的刺激抑制胆管癌，胆管的癌症。Kanno等人,Hepatology,2002,Volume35,Issue6(p1329-1340)。目前的文献（然而不是广泛的）的确表明α-肾上腺素能受体可以在肿瘤形成中发挥作用，并且这些受体的刺激或拮抗作用能够导致肿瘤组织的增强的生长或者抑制，这取决于底层细胞亚型（underlying cellular sub-type）。 

需要有改进的非侵入性的方法和组合物，其将有效地预防皮肤肿瘤的形成或减少皮肤肿瘤的发展，特别是由UV辐射诱导的皮肤肿瘤。本发明涉及这样的改进的方法和组合物。 

发明内容

发明简述 

令人惊奇地发现，采用α肾上腺素能受体激动剂的治疗已经导致暴露于UV辐射中的受试者体内皮肤肿瘤形成的显著延迟和皮肤肿瘤生长的显著衰退。 

在一个一般方面中，本发明的实施方案涉及一种预防受试者体内皮肤肿瘤形成的方法。该方法包含向受试者施用一种组合物，所述组合物包含有效量的α肾上腺素能受体激动剂和药学上可接受的载体。 

在另一个一般方面中，本发明的实施方案涉及一种抑制受试者体内存在的皮肤肿瘤发展的方法，其包含向受试者施用一种组合物，所述组合物包含治疗有效量的α肾上腺素能受体激动剂和药学上可接受的载体。 

在另一个一般方面中，本发明的实施方案涉及一种诱导皮肤肿瘤细胞死亡或抑制其生长的方法，其包含使皮肤肿瘤细胞接触一种组合物，所述组合物分别包含足以诱导皮肤肿瘤细胞死亡或抑制其生长的量的α肾上腺素能受体激动剂。