[发明专利]用于递送活性成分的膜组合物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请是2006年12月5日提交的美国专利申请第11/634,280号的部分继续申请，美国专利申请第11/634,280号要求2005年12月6提交的美国专利临时申请第60/742,776号的优先权，美国专利临时申请第60/742,776号是2002年2月14日提交的美国专利申请第10/074,272号的部分继续申请，美国专利申请第10/074,272号于2008年9月16日作为美国专利第7,425,292号而公布，美国专利第7,425,292号要求2001年10月12日提交的美国专利临时申请第60/328,868号和2002年6月7日提交的美国专利临时申请第60/386,937号的优先权。

技术领域

本发明涉及快速溶解的自支撑膜以及它们的制备方法。这些膜含有一种或多种活性剂，这些活性剂在整个膜中均匀且一致等地分布因而最终的膜具有活性剂含量的均匀性。

背景技术

膜剂可用作承载活性成分(例如药物、医药品等)的递送系统。然而，历史上膜剂以及由膜剂制造药物递送系统的工艺具有一些不利的特性，因而导致它们不能实际使用。

授予Fuchs等人的期满美国专利第4,136,145号中公开了含有药物活性成分的膜剂。这些膜可以形成薄片，干燥后切割成单剂量。Fuchs的公开内容揭示了均匀膜的制造方法，该膜包含水溶性聚合物、表面活性剂、矫味剂、甜味剂、增塑剂和药物的混合物。其中公开了这些所揭示的柔性膜可用于口服、局部或外用。由Fuchs公开的具体用途的例子包括将这些膜剂应用于身体(包括口、直肠、阴道、鼻和耳部)的粘膜区。

然而，对根据Fuchs公开的方法所制造的膜的检验表明：这种膜具有颗粒聚集或凝聚(即，自我聚集)的缺点，使得这些膜固有地不均匀。此结果可归因于Fuchs的工艺参数，尽管未被公开但这些工艺参数有可能包括：采用相对较长的干燥时间(因此在干燥期间当溶液变得更加饱和时促进导致晶体成长的分子间和颗粒间吸引力)、以及形成这种聚集的外因性宏观现象(例如对流力、空气流等)。

凝聚物的形成使得各膜成分以及存在的任何活性成分随机分布。当涉及到大剂量时，膜尺寸的较小变化将会导致每个膜中活性成分的量有较大差异。如果这种膜包含低剂量的活性成分，那么有可能膜的各部分会基本上无任何活性成分。因为通常把膜剂的薄片切割成单位剂量，所以某些单位剂量会缺乏或者含有不充分量的用于推荐治疗的活性成分。未实现切割膜中活性成分量的高度准确性对于患者来说会是有害的。由于这个原因，利用例如Fuchs的工艺所形成的剂型可能将不符合政府或管理机构例如美国联邦药品管理局(“FDA”)的与剂型中活性成分均匀性相关的严格标准。目前，正如由各种世界管理机构所一般要求的，制剂中存在的活性成分量的变化率不得大于10-15%。当应用于基于膜剂的剂量单位时，这实际上导致膜中存在不均匀性。

在授予Schmidt的美国专利第4,849,246号中对导致膜不均匀性的自聚集问题进行了论述。Schmidt特别指出由Fuchs所公开方法并未提供均匀膜并且认为不均匀膜的形成必定妨碍准确给药，如上所述在药学领域准确给药是尤其重要的。Schmidt放弃了单层膜可提供准确剂量的想法(例如由Fuchs所描述)转而试图通过形成多层膜来解决此问题。此外，Schmidt的工艺是多步骤工艺，该工艺增加成本和复杂性并且对于工业应用并不实用。

其它美国专利直接论述了常规膜形成技术中所固有的颗粒自聚集和不均匀性的问题。在一个克服不均匀性的尝试中，在授予Horstmann等人的美国专利5,629,003和授予Zerbe等人的美国专利5,948,430中，分别加入其它成分(即凝胶形成剂和多元醇)以增加干燥前膜的粘度从而试图降低膜中各成分的聚集。这些方法具有需要添加其它成分的缺点，该缺点导致额外的成本和制造步骤。此外，这两种方法均采用常规的耗时的干燥方法，例如使用干燥炉、烘道、真空干燥器、或者其它这种干燥设备的高温空气浴。尽管使用了粘度调节剂，但长干燥时间会促进活性成分和其它成分的聚集。这种工艺也具有使活性成分(即药物、或维生素、或其它成分)长时间接触水分和高温的危险性，从而会使活性成分无效甚至变得有害。